ЛИОФИЛИЗАТ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАТА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНФУЗИЙ (ФЛАКОНЫ) Адцетрис

Вид упаковки АДЦЕТРИС
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Добавить цены для препаратов от вашей аптеки

 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Адцетрис®

 

Торговое название

Адцетрис®

 

Международное непатентованное название

Брентуксимаб ведотин

 

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий 50 мг

Cостав

Один флакон содержит

активное вещество – брентуксимаба ведотина 50 мг,

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия цитрата дигидрат, a,a-трегалозы дигидрат, полисорбат 80.

 

Описание


Порошок или пористая масса в виде комочка белого или почти белого цвета

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Брентуксимаб ведотин.

Код АТХ L01XC12

 

Фармакологические свойства

 

Фармакокинетика

 

Фармакокинетика

брентуксимаба ведотина оценивалась в ходе исследований фазы 1 и анализа фармакокинетики у отдельных групп испытуемых, и были собраны данные по 314 пациентам. Во всех клинических испытаниях брентуксимаб ведотин применялся в виде внутривенного вливания. Максимальные концентрации коньюгат антитело-лекарственной субстации (КАТЛС) брентуксимаба ведотина обычно наблюдались по окончании вливания или в моменты времени, когда производился отбор образцов, которые ближе всего соответствовали окончанию вливания. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций КАТЛС наблюдалось при терминальном периоде полувыведения, составляющем приблизительно 4-6 дней. Экспозиция была приблизительно пропорциональна дозе. Накопление КАТЛС было от минимального до полностью отсутствующего после многократного дозирования с частотой 1 раз в 3 недели, что согласуется с оценками терминального периода полувыведения. Типовые значения Cmax и ППК (площади под кривой) для КАТЛС после однократной дозы 1,8 мг/кг в исследовании фазы 1 составляли приблизительно 31,98 mг/мл и 79,41 mг/мл в день, соответственно. Моно метил ауристатин Е (ММАЕ) является главным метаболитом брентуксимаба ведотина. Средние значения Cmax, ППК и Tmax для ММАЕ после однократной дозы КАТЛС 1,8 мг/кг в исследовании фазы 1 составляли приблизительно 4,97 mг/мл, 37,03 mг/мл в день и 2,09 дня, соответственно. Экспозиция ММАЕ понижалась после многократных доз брентуксимаба ведотина с достижением приблизительно 50% - 80% от экспозиции после первой дозы при последующих дозах. В первом цикле лечения более высокая экспозиция ММАЕ была связана с абсолютным снижением количества нейтрофилов.

Распределение

In vitro связывание ММАЕ с белками плазмы человека находилось в диапазоне 68-82%. ММАЕ не вступал в связь с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не вытеснялся такими препаратами. В исследованиях in vitro, ММАЕ был субстратом для гликопротеина Р (P-gp), но не был ингибитором P-gp при концентрациях близких к клиническим. У человека средний объем распределения в равновесном состоянии для КАТЛС составлял приблизительно 6-10 л. На основании оценок фармакокинетики (ФК) у отдельных групп пациентов, типичный кажущийся объем распределения (VM) и максимальный объем распределения (VMP) ММАЕ составлял 7,37 л и 36,4 л соответственно.

Метаболизм

Как ожидается, брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок до отдельных аминокислот, которые используются повторно или выводятся из организма. Данные in vivo, полученные на животных и людях показывают, что метаболизируется только небольшая часть ММАЕ, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина. Концентрации метаболитов ММАЕ в плазме крови человека не определялись. Было показано, что, как минимум, один метаболит ММАЕ является активным in vitro. ММАЕ является субстратом для CYP3A4 и, возможно, для CYP2D6. Данные in vitro показывают, что метаболизм ММАЕ осуществляется, в основном, посредством окисления под действием CYP3A4/5. Исследования in vitro с использованием микросом печени показывают, что ММАЕ ингибирует CYP3A4/5 только в концентрациях, которые значительно выше концентраций, которые достигаются при клиническом применении. ММАЕ не ингибирует другие изоферменты. ММАЕ не ингибирует ферменты CYP450 в первичных культурах гепатоцитов.

Элиминация

КАТЛС подвергается катаболизму и выводится из организма. Типичный клиренс и период полувыведения составляет 1,457 л/сутки и 4-6 дней, соответственно. Элиминация ММАЕ ограничивалась скоростью его высвобождения из КАТЛС, типичный КЛ и период полувыведения ММАЕ составляли 19,99 л/сутки и 3-4 дня, соответственно. Проводилось исследование экскреции у пациентов, получавших дозу брентуксимаба ведотина 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% общего количества ММАЕ, введенного в составе КАТЛС при инъекции брентуксимаба ведотина, выводилось как с мочой, так и с калом в течение 1 недели. Приблизительно 72% высвобожденного ММАЕ выводилось с калом. Меньшее количество ММАЕ (28%) выводилось с мочой.

 

Фармакокинетика

у особых групп пациентов

Анализ ФК у отдельных групп пациентов показал, что базовая сывороточная концентрация альбумина значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что клиренс ММАЕ был в 2 раза ниже у пациентов с низкими сывороточными концентрациями альбумина, т.е. < 3,0 г/дл, по сравнению с теми пациентами, у которых сывороточные концентрации альбумина находились в пределах нормы.

Печеночная недостаточность

Печень является основным путем элиминации активного метаболита ММАЕ в неизмененном виде. Имеются только ограниченные данные по фармакокинетике у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Почки являются одним из путей элиминации активного метаболита ММАЕ в неизмененном виде. Анализ ФК у отдельных групп пациентов показал, что на клиренс ММАЕ может влиять почечная недостаточность легкой и средней формы тяжести. Клиренс ММАЕ снижался приблизительно в 2 раза у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин.).

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях брентуксимаба ведотина участвовало недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить различия в реакции по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Дети

В клинических исследованиях брентуксимаба ведотина участвовало недостаточное количество пациентов в возрасте до 18 лет, чтобы определить различия в ФК характеристиках по сравнению со взрослыми пациентами.

 

Фармакодинамика

Механизм действия

Брентуксимаба ведотин представляет собой конъюгат антитело-лекарственной субстанции (КАТЛС), который доставляет антинеопластическое вещество к CD30-позитивным опухолевым клеткам, что приводит к их селективной апоптотической гибели. Доклинические данные указывают на то, что биологическая активность брентуксимаба ведотина проявляется в виде процесса, протекающего в несколько стадий. Связывание КАТЛС с CD30 на поверхности клеток инициирует интернализацию комплекса КАТЛС-CD30, который затем доставляется в лизосомный компартмент. Внутри клетки, единственное активное соединение – монометил ауристатин Е (ММАЕ) высвобождается в процессе протеолитического расщепления. Связывание ММАЕ с тубулином приводит к разрыву микроканальцевой сети и вызывает остановку клеточного цикла, что приводит к апоптозу CD30-позитивных опухолевых клеток.

Фармакодинамические эффекты

Электрофизиология сердца

В рамках фазы 1 одногруппового, открытого, многоцентрового исследования кардиологической безопасности проанализированы сорок шесть (46) из 52 пациентов с CD30-положительным злокачественным гематологическим заболеванием, получавших 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели. Первичная цель исследования заключалась в оценке действия брентуксимаба ведотина на желудочковую реполяризацию и оценить изменения QTc по сравнению с исходным уровнем и в моменты времени в 1-м цикле. При доверительном интервале (ДИ) 90%, среднее действие на QTc составляло < 10 мсек. в каждой временной точке 1-го цикла и 3-го цикла по сравнению с исходным уровнем. Эти данные показывают отсутствие клинически значимого продления интервала QT в результате действия брентуксимаба ведотина в дозе 1,8 мг/кг каждые 3 недели, у пациентов с CD30-позитивным злокачественным образованием.

Клиническая эффективность

Лимфома Ходжкина (ЛХ)

Эффективность и безопасность брентуксимаба ведотина оценивалась в виде монотерапии в ходе центрального, открытого, одногруппового, многоцентрового исследования (исследование SG035-0003) у 102 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ. В нижеприведенной таблице 1 приводится обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания.

Таблица 1: Обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания в исследовании фазы 2 рецидивирующей или рефрактерной ЛХ

Характеристики пациентов

N = 102

Средний возраст, лет (диапазон)

31 год (15-77)

Пол

48М (47%)/54Ж (53%)

Статус ECOG

0

42 (41%)

1

60 (59%)

Предыдущая ТАСК (трансплантация аутологичных стволовых клеток крови)

102 (100%)

Предыдущая химиотерапия

3,5 (1-13)

Период времени от ТАСК до первого рецидива после трансплантации

6,7 мес. (0-131)

Гистологически подтвержденное CD30-позитивное заболевание

102 (100%)

Характеристики заболевания

Первично рефрактерное к основным видам терапии а

72 (71%)

Рефрактерное к последнему виду терапии

43 (42%)

Основные В симптомы

35 (33%)

Стадия III при первоначальном диагнозе

27 (26%)

Стадия IV при первоначальном диагнозе

20 (20%)

а Первичная рефрактерная ЛХ определялась как не достигшая полной ремиссии или прогрессирование заболевания в течение 3 месяцев после завершения основного вида терапии.

Восемнадцать (18) пациентов (18%) получили 16 циклов брентуксимаба ведотина, среднее количество полученных циклов составило 9 (диапазон: 1 – 16).

Реакция на лечение брентуксимабом ведотином оценивалась Независимой контрольной группой с использованием Критериев пересмотра реакции для злокачественной лимфомы (Cheson, 2007 г.). Реакция на лечение оценивалась с помощью спиральной КТ (компьютерной томографии) области груди, шеи, брюшной полости и таза; изображений ПЭТ (позитронная эмиссионная томография) и клинических данных. Оценка реакции выполнялась после циклов 2, 4, 7, 10, 13 и 16, и с помощью ПЭТ – после циклов 4 и 7. Объективная частота реакции (ОЧР) согласно IRF составляла 75% (76 из 102 пациентов в группе с намерением соблюдать схему лечения (НССЛ), а уменьшение опухоли было достигнуто у 94% пациентов. Полная ремиссия была достигнута у 33% (34 из 102 пациентов в группе НССЛ). Средняя общая выживаемость (ОВ) составила 40,5 месяцев (период наблюдения после получения первой дозы составил 32,7 месяцев). Оценки исследователей, в общем, согласовывались с оценками Независимой контрольной группой при оценке изображений. Среди пациентов, проходивших лечение, 7 пациентов с положительной реакцией на лечение далее направлены на процедуру ТАСК. Дальнейшие результаты по эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2: Результаты по эффективности у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина, проходивших лечение 1,8 мг/кг Адцетрис® каждые 3 недели

Наилучшая клиническая реакция (N = 102)

IRF N (%)

ДИ 95%

Объективная частота реакции (ПР + ЧР)

76 (75)

64,9; 82,6

Полная ремиссия (ПР)

34 (22)

24,3; 43,4

Частичная ремиссия (ЧР)

42 (41)

Нет данных

Степень контролирования заболевания (ПР + ЧР + SD)

98 (96)

90,3; 98,9

Продолжительность реакции (ПрР)

Средняя по IRF

ДИ 95%

Объективная частота реакции (ПР + ЧР) а

6,7 месяцев

3,6; 14,8

Полная ремиссия (ПР)

Не достигнута

10,8, НО б

Общая выживаемость

IRF

ДИ 95%

Средняя

40,5 месяцев

28,7; НО

а Диапазон ПрР составлял от 1,2+ месяца до 26,1+ месяцев, а средний период наблюдения, начиная с 1 дозы, для пациентов, у которых была достигнута объективная реакция (ОР) согласно IRF составлял, 9,0 месяцев.

б Не поддавалось оценке.

Пробный анализ изменения состояния для каждого отдельного пациента показал, что приблизительно у 64% пациентов с ЛХ, проходивших лечение брентуксмаба ведотином в рамках клинических исследований SG035-0003 и SG035-0004, соответственно, было отмечено улучшение с точки зрения клинической пользы, определяемое как более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) по сравнению с последним видом терапии, применявшимся до начала исследования.

Из 35 пациентов (33%) имели симптомы B в начале исследования, 27 пациентов (77%) отметили разрешение
всех B симптомов в среднем через 0,7 месяцев после начала приема брентуксимаба ведотина. Также были собраны данные по пациентам (n = 15) в исследовании фазы 1 с повышением доз и исследовании клинической фармакологии, а также по пациентам (n = 26) в ИПП (именованной пациентской программе) при рецидивирующей или рефрактерной ЛХ, которые не проходили ТАСК и получали 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели.

Исходные характеристики пациентов показывали безуспешность предыдущих схем химиотерапии с использованием нескольких препаратов (в среднем, 3 схем с диапазоном 1 – 7) перед первым применением брентуксимаба ведотина. У пятидесяти девяти процентов (59%) пациентов было прогрессирующее заболевание на поздней стадии (стадия III или IV) на момент диагностики.

Результаты по этим исследованиям фазы 1 и ИПП показали, что у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ без предыдущей ТАСК могла достигаться клинически значимая реакция, что было подтверждено оценкой исследователей, объективной частотой реакции на уровне 54% и частотой полной ремиссии на уровне 22% после, в среднем, 5 циклов применения брентуксимаба ведотина.

Системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ)

Эффективность и безопасность брентуксимаба ведотина в виде монотерапии оценивалась в ходе открытого, одногруппового, многоцентрового исследования (SG035-0004) у 58 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ. В нижеприведенной таблице 3 приводится обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания.

Таблица 3: Обобщение исходных характеристик пациентов и характеристик заболевания в исследовании рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ фазы 2

Характеристики пациентов

N = 58

Средний возраст, лет (диапазон)

52 года (14-76)

Пол

33М (57%)/25Ж (43%)

Статус ECOG а

0

19 (33%)

1

38 (66%)

Предыдущая ТАСК

15 (26%)

Предыдущие схемы химиотерапии (диапазон)

2 (1-6)

Гистологическое подтвержденное CD30-выраженное заболевание

57 (98%)

Анапластическо-лимфомная киназа (АЛК)-отрицательное заболевание

42 (72%)

Характеристики заболевания

Первично рефрактерное к основным видам терапии б

36 (62%)

Рефрактерное к последнему виду терапии

29 (50%)

Рецидив к последнему виду терапии

29 (50%)

Исходные симптомы В

17 (29%)

Стадия III при первичной диагностике

8 (14%)

Стадия IV при первичной диагностике

21 (26%)

а У одного пациента был исходный статус ECOG = 2, что запрещалось протоколом исследования, и он был классифицирован как не соответствующий критериям включения в исследование.

б Первичная рефрактерная сАКЛЛ определялась как недостижение полной ремиссии или прогрессирование заболевания в течение 3 месяцев после завершения основного вида терапии.

Средний период времени от момента первичной диагностики сАККЛ до получения первой дозы Адцетрис® составлял 16,8 месяцев.

Десять (10) пациентов (17%) получили 16 циклов Адцетрис®; и среднее количество полученных циклов составило 7 (диапазон: 1 – 16).

Реакция на лечение Адцетрис® оценивалась Независимой контрольной группой с использованием Критериев пересмотра реакции для злокачественной лимфомы (Cheson, 2007 г.). Реакция на лечение оценивалась с помощью спиральной КТ (компьютерной томографии) области груди, шеи, брюшной полости и таза; изображений ПЭТ (позитронной эмиссионной томография) и клинических данных. Оценки реакции выполнялись после циклов 2, 4, 7, 10, 13 и 16, и с помощью ПЭТ – после циклов 4 и 7.

ОЧР по IRF составляла 86% (50 из 58 пациентов в группе НССЛ). Полный ответ был у 59% (34 из 58 в группе НССЛ) а уменьшение опухоли было достигнуто у 97% пациентов. Согласно оценке, 36-месячная общая выживаемость составила 63% (период наблюдения после первой дозы составил 33,4 месяцев). Оценки исследователей, в общем, согласовывались с оценками Независимой контрольной группой при оценке изображений. Среди проходивших лечение пациентов, 7 пациентов с реакцией на лечение перешли на получение ТАСК. Дальнейшие результаты по эффективности представлены в таблице 4.

Таблица 4: Результаты по эффективности у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ, проходивших лечение 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина каждые 3 недели

Наилучшая клиническая реакция (N = 58)

IRF N (%)

ДИ 95%

Объективная частота реакции (ПР + ЧР)

50 (86)

74,6; 93,9

Полная ремиссия (ПР)

34 (59)

44,9; 71,4

Частичная ремиссия (ЧР)

16 (28)

Нет данных

Степень контролирования заболевания (ПР + ЧР + SD)

52 (90)

78,8; 96,1

Продолжительность реакции (ПрР)

Средняя по IRF

ДИ 95%

Объективная частота (ПР + ЧР) а

13,2

5,7; НО б

Полная ремиссия (ПР)

Не достигнута

13,0, НО

Общая выживаемость

IRF

ДИ 95%

Средняя

Не достигнута в

21,3; НО

а Диапазон ПрР составлял от 0,1+ месяца до 21,7+ месяцев, а средний период наблюдения, начиная с 1 дозы, для пациентов, у которых была достигнута объективная реакция (ОР) согласно IRF, составлял 11,8 месяцев.

б Не поддавалось оценке.

в Ориентировочная 36-месячная общая выживаемость составила 63% (период наблюдения после первой дозы составил 33,4 месяцев).

Пробный анализ изменений состояния для каждого одного пациента показал, что приблизительно у 69% пациентов с сАККЛ, проходивших лечение брентуксимабом ведотином в рамках клинического исследования SG035-0004, было отмечено улучшение с точки зрения клинической пользы, определяемое как более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) по сравнению с последним видом терапии, применявшимся до начала исследования.

 

Показания к применению

  • для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой CD30-положительной лимфомой Ходжкина (ЛХ):

а) после трансплантации аутологичных стволовых клеток (ТАСК); или

б) после, как минимум, двух курсов терапии с помощью ТАСК или химиотерапии с использованием нескольких лекарственных средств.

  • для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (сАККЛ)

 

Способ применения и дозы

Адцетрис® необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде 30-минутного внутривенного введения каждые 3 недели.

Если масса тела пациента составляет более 100 кг, то для расчета дозы следует использовать 100 кг. Во время курса лечения необходимо проводить полный анализ крови перед применением каждой дозы. Во время и после введения препарата за пациентами необходимо вести наблюдение. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока не будут наблюдаться прогрессирование заболевания или недопустимая токсичность. Пациенты, достигающие стабильной фазы заболевания или улучшения состояния, должны получить, как минимум, 8 циклов и, как максимум, 16 циклов лечения (примерно в течение одного года).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Не проводились официальные исследования у пациентов с почечной недостаточностью. В других исследованиях не получали данные у пациентов с почечной недостаточностью. За пациентами с почечной недостаточностью необходимо вести внимательный мониторинг.

Печеночная недостаточность

Не проводились официальные исследования у пациентов с печеночной недостаточностью. В других исследованиях не получали данные у пациентов с печеночной недостаточностью. За пациентами с печеночной недостаточностью необходимо вести внимательный мониторинг.

Пожилые пациенты(65 лет и старше)

Безопасность и эффективность препарата у пожилых пациентов в возрасте 65 лет или старше не установлена. Данные отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

В неклинических исследованиях наблюдали случаи истощения функции вилочковой железы.

Корректировка дозы

Нейтропения

Если в период лечения развивается нейтропения, то необходимо отсрочить применение дозы. Для получения соответствующих рекомендаций по дозированию см. таблицу 5 (См.также раздел «

 

Особые указания

»).

Таблица 5: Рекомендации по дозированию при нейтропении

Степень тяжести нейтропенииa

Изменение схемы дозирования

Степень I (нижняя граница нормы – 1500/мм3 , нижняя граница нормы – 1,5 х 109/л) или

Степень II (1500 – 1000/мм3

1,5 – 1,0 х 109/л)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень III (1000 – 500/мм3

1,0 – 0,5 х 109/л) или

Степень IV (<500/мм3

<0,5 х 109/л)

Приостановить введение дозы до тех пор, пока показатель токсичности не вернется до ≤ Степени II или исходного уровня, и тогда возобновить лечение согласно назначенному режиму дозирования.б Рассмотреть возможность применения поддерживающего лечения с использованием фактора роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор или гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор) в последующие циклы терапии для пациентов с нейтропенией III или IV Cтепени.

a Определение тяжести нейтропении основывается на Общих терминологических критериях для неблагоприятных реакций Национального института рака США (National Cancer Institute (NCI). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), издание 3.0; см. публикацию "Нейтропения/гранулоциты"; НГН – нижняя граница нормы.

б Пациенты, у которых развивается лимфопения III или IV степени, могут продолжать лечение без его прерывания.

Определение дозировки

Расчет общей дозы АДЦЕТРИС (мл) для дальнейшего разведения:

Доза АДЦЕТРИС (мг/кг) х Масса тела пациента (кг)

----------------------------------------------------------------------- = Общая доза Адцетрис(мл)

концентрация разведенного содержимого флакона (5 мг/мл) для дальнейшего разведения

Примечание: Если масса тела пациента больше 100 кг, то для расчета дозы необходимо использовать значение "100 кг". Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Расчет количества необходимых флаконов препарата АДЦЕТРИС:

Общая доза АДЦЕТРИС (мл) для применения

----------------------------------------------------------- = Количество необходимых флаконов препарата

Общий объем на 1 флакон (10 мл/флакон) АДЦЕТРИС

Таблица 6: Примеры расчетов для пациентов с массой тела от 60 кг до 120 кг, получающих рекомендованную дозу АДЦЕТРИС 1,8 мг/кг

Масса тела пациента (кг)

Общая доза = Масса тела пациента х Рекомендуемая доза (1,8 мг/кг а), мг

Общий объем, подлежащий разведению б = Общая доза / Концентрация в разведенного содержимого флакона (5 мг/мл), мл

Количество необходимых флаконов = Общий объем, подлежащий разведению / Общий объем флакон (10 мл/флакон)

60

108

21,6

2,16 флакона

80

144

28,8

2,88 флакона

100

180

36

3,6 флакона

120 в

180 г

36

3,6 флакона

а При сниженной дозе для расчета дозы необходимо использовать значение "1,2 мг/кг".

б Для разведения в 150 мл растворителя и применения в виде 30-минутного внутривенного вливания каждые 3 недели.

в Если масса тела пациента больше 100 кг, то для расчета дозы необходимо использовать значение "100 кг".

г Максимальная рекомендованная доза составляет 180 мг.

Периферическая нейропатия

Если появляется сенсорная или моторная периферическая нейропатия, или ухудшается ее состояние в период лечения, рекомендации по коррекции дозы см. в таблице 7.

Таблица 7: Рекомендации по дозированию в случае возникновения или обострения сенсорной или моторной периферической нейропатии.

Степень тяжести сенсорной или моторной периферической нейропатииa

Изменение схемы дозирования

Степень I (парестезия и/или потеря рефлексов без потери функции)

Продолжать лечение без коррекции режима дозирования

Степень II (ухудшение функции, без влияния на способность выполнять повседневную деятельность) или

Степень III (ограничение возможности выполнять повседневную деятельность)

Приостановить введение дозы на время необходимое для того, чтобы показатели токсичности не вернулись до Степени I или исходного уровня. Снизить дозу до 1,2 мг/кг и продолжить лечение с интервалом в 3 недели

Степень IV (сенсорная нейропатия, вызывающая нетрудоспособность, или моторная нейропатия, которая является угрожающей для жизни или приводит к параличу)

Прекратить лечение

a Определение степени тяжести основывается на Общих терминологических критериях для неблагоприятных реакций Национального института рака США, издание 3.0; см. публикацию "Нейропатия моторная; нейропатия сенсорная; и нейропатическая боль".

Способ применения

Рекомендуемую дозу Адцетрис® необходимо вводить в течение 30 минут. Адцетрис® нельзя вводить внутривенно струйно. Адцетрис® необходимо вводить через отдельную систему для внутривенного вливания без добавления других лекарственных средств.

 

Побочные действия

Обобщение характеристик безопасности.

Профиль безопасности Адцетрис® основан на имеющихся данных клинических испытаний, именованной пациентской программе (ИПП), и пост-маркетинговом опыте, имеющемся на сегодняшний день. Частота побочных реакций описана ниже и определялась на основании данных, полученных от двух основных исследований фазы 2 (SG035-0003 и SG035-0004, см. раздел

 

Фармакодинамика

), в котором 160 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или сАККЛ получивших хотя бы одну дозу Адцетрис® в рекомендуемой дозе 1,8 мг/ кг каждые 3 недели. Неблагоприятные реакции вне фазы 2, также включены в таблицу в соответствии с частотой категории "не известно" (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

У пациентов, получавших лечение этим лекарственным средством, отмечались серьезные инфекции и условно-патогенные инфекции (См. «

 

Особые указания

»). Среди испытуемых в исследованиях фазы 2 у 16% пациентов отмечались состояния, которые характеризовались как инфекции.

Серьезными неблагоприятными реакциями, связанными с препаратом, были: нейтропения, тромбоцитопения, запоры, диарея, рвота, пирексия, периферическая моторная нейропатия и периферическая сенсорная нейропатия, гипергликемия, демиелинизирующая полинейропатия, синдром лизиса опухоли и синдром Стивенса-Джонсона.

У пациентов, проходивших исследование фазы 2, наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость, тошнота, диарея, нейтропения, рвота, пирексия и инфекции верхних дыхательных путей.

Побочные эффекты приводили к приостановлению лечения у 19% пациентов, получавших Адцетрис®. Серьезными побочными эффектами, которые приводили к приостановлению лечения у двух или более пациентов с ЛХ или сАКЛЛ, были периферическая сенсорная нейропатия (6%) и периферическая моторная нейропатия (2%).

Данные по безопасности, полученные в исследованиях фазы 1 с повышением доз и исследованиях клинической фармакологии (n=15 пациентов), а также Именной пациентской программе (Named Patient Program) (ИПП; n=26 пациентов) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ, которые не проходили трансплантацию аутологичных стволовых клеток крови (см. «

 

Фармакодинамика

»), и которые проходили лечение в рекомендуемой дозе – 1,8 мг/кг каждые три недели, согласуются с характеристиками безопасности, полученными в центральных клинических исследованиях.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Адцетрис®, перечисляются в соответствии с классификацией по системам и органам MedDRA и Предпочтительной терминологией (Preferred Term)

Очень часто: ³ 1/10

Часто: ³ 1/100, < 1/10

Нечасто: ³ 1/1000, < 1/100

Редко: ³ 1/10 000, < 1/1000

Очень редко: < 1/10 000

Очень часто

  • инфекции а
  • нейтропения
  • периферическая сенсорная нейропатия
  • диарея, тошнота, рвота
  • алопеция, зуд
  • миалгия
  • утомляемость, пирексия; реакции, связанные с инфузией б

Часто

  • инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес (лишай), пневмония
  • анемия, тромбоцитопения
  • гипергликемия
  • периферическая моторная нейропатия, головокружение, демиелинизирующая полинейропатия *
  • кашель, одышка
  • запор
  • сыпь
  • артралгия, боль в пояснице
  • озноб

Нечасто

  • кандидоз ротовой полости, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия
  • синдром лизиса опухоли *
  • синдром Стивенса-Джонсона *

Частота неизвестна

  • прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия
  • фебрильная нейтропения
  • анафилактическая реакция

* Отмечались только серьезные побочные эффекты.

а Предпочтительными (преобладающими) эффектами были инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес (лишай) и пневмония.

б Предпочтительными (преобладающими) эффектами по реакциям, связанным с вливанием, были озноб (простуда) (4%), тошнота, одышка и зуд (по 3% каждый) и кашель (2%).

 

Описание

отдельных побочных эффектов

Побочными эффектами, которые приводили к прекращению введения дозы на период до 3 недель у более чем 5% пациентов, были нейтропения (14%) и периферическая сенсорная нейропатия (11%). См. раздел «

 

Способ применения и дозы

». Побочным эффектом, который приводил к снижению дозы у более чем 5% пациентов, была периферическая сенсорная нейропатия (8%). В исследованиях фазы 2 90% пациентов продолжали получать рекомендованную дозу 1,8 мг/кг в течение всего периода лечения.

Во время лечения данным препаратом может развиваться тяжелая и продолжительная (≥ 1 недели) нейтропения, что может привести к повышению риска развития серьезных инфекций. Средняя продолжительность нейтропении III или IV степени ограничивалась до 1 недели; 2% пациентов имели нейтропению IV степени, которая продолжалась ≥ 7 дней. В исследованиях фазы 2 у менее половины пациентов с нейтропенией III или IV степени, наблюдались временные инфекционные осложнения и большинстве случаев I или II степени тяжести.

У пациентов, у которых развивалась периферическая нейропатия, средний период наблюдения от момента окончания лечения и до последней оценки составлял приблизительно 10 недель. На момент последней оценки у 62% из 84 пациентов, у которых развивалась периферическая нейропатия, отмечалось исчезновение симптомов или улучшение их состояния. Средний период от начала этого расстройства до исчезновения симптомов или улучшения состояния во всех случаях составлял 6,6 недель с момента возникновения (в диапазоне от 0,3 недели до 54,4 недель).

У пациентов после проведения базовых клинических исследованиях фазы II отмечались: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

После проведения базовых клинических исследований фазы 2 отмечались случаи острого панкреатита (в том числе смертельные случаи). Необходимо учитывать возможность развития острого панкреатита у пациентов с вновь появившейся или ухудшающейся болью в животе.

У пациентов после проведения базовых клинических исследованиях фазы II отмечались анафилактоидные реакции. Симптомы анафилаксии могут включать крапивницу, ангионевротический отек, гипотонию, бронхоспазм и другие.
Фебрильная нейтропения выявлена у пациентов после проведения базовых клинических исследований фазы 2. У пациентов во время фазы 1 исследования при повышении однократной дозы брентуксимаба ведотина до 3,6 мг/кг возникла фебрильная нейтропения V степени тяжести.

Иммуногенность

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной ЛХ или сАКЛЛ проходили тестирование на антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 недели с помощью чувствительного электрохемилюминесцентного иммуноанализа. У приблизительно 35% пациентов в этих исследованиях появились антитела к брентуксимабу ведотину. Среди этих пациентов, большинство продемонстрировали положительный результат на антитела до получения 2-й дозы, у 7% отмечались стойкие антитела на препарат (АТП-положительные пациенты), и 62% пациентов были с положительными результатами на нейтрализующие антитела. У 1% пациентов отмечались побочные эффекты, совпадающие с реакциями, связанными с введением препарата, которые привели к приостановлению лечения. Присутствие антител к брентуксимаба ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточного содержания брентуксимаба ведотина и не приводило к снижению эффективности препарата. При наличии антител к брентуксимаба ведотину возникают реакции, связанные с введением препарата, случаи таких реакций чаще отмечали у пациентов с устойчивыми положительными результатами на антитела к терапии (12%) и у пациентов с отрицательными результатами (7%).

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата

  • одновременное применение блеомицина и Адцетрис® (вызывает легочную токсичность)

 

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4 и гликопротеина Р (Pgp), привело к увеличению выраженности действия антимикротубульного агента ММАЕ приблизительно на 73% и не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови. Поэтому, при одновременном применении брентуксимаба ведотина с мощными ингибиторами CYP3A4 и Pgp возрастает риск возникновения нейтропении. В случае возникновения нейтропении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в табл. 5 (См. «

 

Способ применения и дозы

»).

Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с рифампицином, мощным ингибитором CYP3A4, не повлияло на концентрацию брентуксимаба ведотина в плазме крови, но привело к уменьшению выраженности действия антимикротубульного агента ММАЕ примерно на 31%. Одновременное применение мидазолама (субстрат CYP3A4) и брентуксимаба ведотина не повлияло на метаболизм мидазолама. Поэтому не ожидается, что брентуксимаба ведотин будет влиять на действие лекарственных средств, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A4.

 

Особые указания

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Лечение брентуксимаба ведотином может вызвать реактивацию JC вируса (вирус Джона Канингема), который вызывает развитие ПМЛ и приводит к смерти. Возникновение ПМЛ отмечали у пациентов, получавших этот препарат после прохождения нескольких курсов химиотерапии. ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, которое возникает в результате реактивации латентного JC вируса и часто заканчивается смертью.
Пациентов необходимо внимательно наблюдать с целью выявления любых новых или обострения существующих неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов или признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение брентуксимаба ведотином следует приостановить при подозрении на ПМЛ. В таком случае рекомендуется пройти обследование, которое должно включать консультацию невролога, проведение магнитно-резонансной томографии мозга с введением гадолиния и анализа СМЖ на ДНК JC вируса методом полимеразной цепной реакции или биопсии мозга для подтверждения диагноза ПМЛ. Отрицательная полимеразная цепная реакция не исключает возможности заболевания ПМЛ. Стоит провести дополнительное обследование, если невозможно установить альтернативный диагноз. При подтверждении диагноза ПМЛ следует окончательно прекратить лечение брентуксимаба ведотином.
Врач должен уделить особое внимание симптомам ПМЛ, на которые пациент может не обращать внимания (например, неврологические, когнитивные или психиатрические симптомы).
Панкреатит

Острый панкреатит наблюдается у пациентов, получавших Адцетрис®. Были зарегистрированы летальные исходы. Пациенты должны внимательно следить за новой или ухудшающейся болью в животе, которая предположительно может быть симптомом острого панкреатита. Обследование пациентов может включать физическое обследование, лабораторную оценку сывороточной амилазы и липазы сыворотки крови, и визуализацию брюшной полости, например, ультразвуком и другими соответствующими диагностическими мероприятиями. Применение Адцетрис® должно быть прекращено, если диагноз острого панкреатита подтверждается.

Легочная токсичность

У пациентов, получающих брентуксимаба ведотин были зарегистрированы случаи легочной токсичности. Хотя причинно-следственная связь с брентуксимаба ведотином не была установлена, не следует исключать риск возможного возникновения легочной токсичности. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (например,
кашель, одышка) должна быть выполнена немедленная диагностическая оценка и пациенты должны получить надлежащее лечение.

Серьезные инфекции или условно-патогенные инфекции

У пациентов, которым вводили брентуксимаба ведотин, зафиксированы случаи серьезных инфекций, таких как пневмония, стафилококковая бактериемия и опоясывающий лишай, а также оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, кандидоз. На протяжении лечения пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае возникновения серьезных и оппортунистических инфекций.

Реакции на инфузию

Отмечали реакции на инфузию как при проведении инфузии, так и после ее завершения, зарегистрированы случаи анафилаксии. Во время проведения и после завершения инфузии пациенты должны находиться под наблюдением врача. При анафилаксии введение брентуксимаба ведотина следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.
В случае возникновения реакции на инфузию введение препарата следует приостановить и провести соответствующие медицинские процедуры. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, вводя препарат с меньшей скоростью инфузии. Если у пациентов ранее отмечались реакции на инфузии, перед следующим введением препарата необходимо провести премедикацию, предусматривающую применение парацетамола, антигистаминного средства и ГКС. Реакции на инфузию проявляются чаще и сильнее у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину.
Синдром лизиса опухоли

Известны случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО), вызванные применением брентуксимаба ведотина. Пациенты с быстро пролиферирующей опухолью относятся к группе риска по развитию СЛО. Такие пациенты должны находиться под наблюдением врача и получать лечение в соответствии со стандартами ведущих медицинских практик. Лечение СЛО может предусматривать проведение интенсивной гидратации с мониторингом функции почек, коррекцией электролитных нарушений, лечением гиперурикемии и применением поддерживающей терапии.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимаба ведотином вызывает периферическую нейропатию (преимущественно сенсорную). Также известно о случаях моторной периферической нейропатии. Периферическая нейропатия, вызванная кумулятивным действием брентуксимаба ведотина, обратима в большинстве случаев. Согласно результатам исследования фазы 2 на момент последней оценки у большинства пациентов (62%) отмечали улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. У пациентов, у которых наблюдалась периферическая нейропатия, было отмечено прекращение лечения брентуксимаба ведотином в 9% случаев, снижение дозы в 8% случаев, задержка введения дозы в 13% случаев. Пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью своевременного выявления таких симптомов нейропатии, как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, жжение, нейропатическая боль или слабость. В случае возникновения или обострения периферической нейропатии необходимо приостановить лечение и снизить дозу или полностью прекратить лечение.

Гематологическая токсичность

Брентуксимаба ведотин может вызвать анемию III или IV степени тяжести, тромбоцитопению и длительную нейтропению (более 1 нед) III или IV степени тяжести. Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови.
Фебрильная нейтропения

Лечение брентуксимаба ведотином может сопровождаться фебрильной нейтропенией (лихорадка неизвестного происхождения без клинического или микробиологического подтверждения инфекции, абсолютное количество нейтрофилов <1,0·109/л, температура тела >38,5 °C (см. Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (версия 3)). Перед каждым введением дозы необходимо проводить развернутый анализ крови. В случае возникновения фебрильной нейтропении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача на предмет развития лихорадки и в случае развития фебрильной нейтропении следует назначать лечение в соответствии со стандартами ведущих медицинских практик.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

В период применения Адцетрис® отмечался синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Были сообщения о фатальных случаях. При появлении ССД и ТЭН лечение Адцетрис® следует приостановить и назначить соответствующую терапию.

Гипергликемия

Известны случаи развития гипергликемии при проведении клинических исследований у пациентов с повышенным индексом массы тела, с или без сахарного диабета в анамнезе. Однако необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в плазме крови, если у пациента выявлена гипергликемия. Следует назначить соответствующие антидиабетические препараты.
Почечная и печеночная недостаточность

Существует ограниченный опыт лечения пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакологический анализ (по ФК (фармакокинетическим) показателям) для отдельных групп пациентов показал, что почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, а также низкие сывороточные концентрации альбумина могут влиять на клиренс ММАЕ.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Адцетрис® максимально содержит до 2,1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Этот факт необходимо учитывать в отношении пациентов, которые находятся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Фертильность

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста необходимо использовать два способа эффективной контрацепции в период лечения Адцетрис® и в течение до 30 дней после лечения.

Мужчины

По данным доклинических исследований, лечение брентуксимаба ведотином вызывает токсическое поражение яичек и может привести к нарушению фертильности у мужчин. Исследования также показали, что ММАЕ обладает анеугенными свойствами. Перед началом приема данного препарата мужчинам рекомендуется заморозить образцы спермы для хранения. Мужчинам не рекомендуется планировать зачатие ребенка во время лечения данным препаратом и в течение 6 мес после приема последней дозы.
Беременность и лактация

Данных о применении брентуксимаба ведотина у беременных нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Брентуксимаба ведотин нельзя применять при беременности за исключением случая, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае необходимости применения препарата при беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Данных относительно проникновения брентуксимаба ведотина или его метаболитов в грудное молоко нет. Поэтому нельзя исключать риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения данным препаратом принимают с учетом потенциального риска для ребенка и пользы от терапии препаратом для женщины.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Брентуксимаба ведотин может в незначительной степени влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с другими потенциально опасными механизмами.

Особые меры предосторожности по утилизации отходов и другим видам обращения

Общие меры предосторожности

Необходимо применять процедуры надлежащего обращения и утилизации, применимые для противоопухолевых лекарственных средств.

Необходимо применять надлежащие асептические методы на протяжении всего процесса обращения с этим лекарственным средством.

Инструкция по разведению

Для однократного применения содержимое флакона необходимо разбавить в 10,5 мл воды для инъекций до конечной концентрации 5 мг/мл.

  1. Струю воды для инъекций следует направить на стенки флакона, а не напрямую на порошок.
  2. Осторожно переворачивать флакон для облегчения разведения. Флакон Не встряхиваТЬ.
  3. Разведенный раствор во флаконе должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным с конечным значением pH 6,6.
  4. Раведенный раствор необходимо визуально проверить на предмет отсутствия любых инородных частиц и/или отклонение цвета. При обнаружении изменений цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор не следует использовать.

Приготовление раствора для иньекций

Набрать из флакона(ов) необходимое количество разведенного препарата Адцетрис® и добавить в инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций с концентрацией 9 мг/мл (0,9%), таким образом, чтобы конечная концентрация Адцетрис® составляла 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендуемый объем растворителя – 150 мл. Также разведенный Адцетрис® можно разбавить раствором декстрозы для инъекций 5% или лактатным раствором Рингера для инъекций.

Осторожно перевернуть пакет вверх дном, чтобы перемешать раствор, содержащий Адцетрис®. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ.

После забора раствора, остатки вещества во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства. Не добавлять никакие другие лекарственные средства в инъекционный раствор Адцетрис® или в систему для внутривенного вливания. Систему после инъекции необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций с концентрацией 9 мг/мл (0,9%), раствором декстрозы для инъекций 5% или лактатным раствором Рингера для инъекций. Сразу же после разведения ввести раствор Адцетриса® с рекомендованной скоростью.

Готовый раствор необходимо использовать немедленно!

Утилизация отходов

Адцетрис® предназначен только для одноразового применения.

Неиспользованную часть препарата необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местного законодательства.

 

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: неизвестен антидот при передозировке Адцетрис®. В случае передозировки, за пациентом необходимо вести внимательное наблюдение на предмет развития неблагоприятных побочных реакций, в частности, нейтропении, и следует назначить поддерживающее лечение.

 

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещают во флаконы из бесцветного стекла (тип I) вместимостью 30 мл, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную коробку, инструкция на государственном и русском языках прикладывается к упаковке.

 

Условия хранения

Хранить в холодильнике от 2 0С до 8 0С.

Не замораживать!

Хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света.

 

Срок хранения

3 года

Готовый раствор необходимо использовать немедленно!

 

 

Условия отпуска

из аптек

По рецепту

 

Производитель

BSP Pharmaceuticals S.r.l., Латина, Италия

Упаковщик

Takeda Italia S.P.A., Серано, Италия

 

Владелец регистрационного удостоверения

Takeda Pharma A/S, Дания

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство «Такеда Остевропа Холдинг ГмбХ» (Австрия ) в Казахстане

г. Алматы, ул. Бегалина 136 а

Номер телефона (727) 2444004

Номер факса (727) 2444005

Адрес электронной почты DSO-KZ@takeda.com

Штрих-код:

z-index