Амарил М

Вид упаковки Амарил М
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Добавить цены для препаратов от вашей аптеки

 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

АМАРИЛ М

 

Торговое название

АмарилÒ М

 

Международное непатентованное название

Нет

 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг/500 мг

 

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой 2 мг/500 мг содержит:

активные вещества: глимепирид микронизированный 2 мг,

метформина гидрохлорид 500 мг.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия амилопектина гликолят, повидон К-30, целлюлоза микрокристаллическая РН 102, кросповидон, магния стеарат,

состав пленочной оболочки: гипромеллоза (НРМС 2910, 6 ср), полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), воск карнауба.

 

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой овальной формы, двояковыпуклые, белого цвета, с гравировкой «НD 25» на одной стороне.

 

Фармакотерапевтическая группа

Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинация бигуанидов и сульфонамидов. Метформин и сульфонамиды.

Код АТХ A10BD02

 

Фармакологические свойства

 

Фармакокинетика

Глимепирид

Глимепирид полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание. Максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmах) достигается примерно через 2,5 час. Между дозой и Сmах, а также между дозой и AUC (площадь под кривой «концентрация - время») существует линейное соотношение. Период полувыведения при концентрациях препарата в сыворотке крови, соответствующих многократному режиму дозирования, составляет 5-8 часов. После приема больших доз период полувыведения несколько увеличивается. В моче и фекалиях выявляются два неактивных метаболита, образующие­ся в результате метаболизма в печени (главный энзим CYP2C9), один из них является гидроксипроизводным, а другой - карбоксипроизводным.

 

Фармакокинетика

при однократном и многократном приеме глимепирида один раз в сутки не имеет отличий. Фармакокинетические параметры сходны у пациентов разного пола и различных возрастных групп. У пациентов со сниженным клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к уменьшению его средних концентраций в сыворотке, что, по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением вследствие меньшей степени связывания его с белками. В целом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции препарата. Глимепирид проходит через плацентарный барьер и плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метформин

После перорального приема метформина Сmах достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 50–60%. После перорального введения в фекалиях обнаруживается 20–30% оставшегося препарата. Абсорбция метформина после перорального введения является насыщаемой и неполной, фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. Стабильная концентрация метформина в плазме при введении обычных доз в стандартном режиме достигается в течение 24–48 часов, и составляет обычно менее 1 мкг/мл. Прием пищи уменьшает степень абсорбции метформина и несколько замедляет скорость абсорбции. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальная его концентрация в крови ниже, чем в плазме, а время достижения максимальной концентрации в плазме и в крови приблизительно одинаковое. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой, каких-либо метаболитов не обнаруживается. Конечный период полувыведения составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс метформина снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина, таким образом, увеличивается период полувыведения, что приводит к повышению уровня препарата в плазме.

Значения Cmax и AUC препарата с постоянной комбинацией доз (таблетка с 2 мг глимепирида и 500 мг метформина) соответствовали критериям эквивалентности при сравнении со значениями свободной комбинации таблетки глимепирида 2 мг и таблетки метформина 500 мг.

Имеется следующая дополнительная информация:

С участием 32 здоровых субъектов из Кореи (16 мужчин и 16 женщин) было проведено открытое, рандомизированное, перекрёстное исследование с 2 периодами, 2 лечениями и 2 следующими друг за другом отдельными дозами в состоянии натощак для установления биоэквивалентности между комбинацией постоянных доз (таблетка с 2 мг глимепирида и 500 мг метформина) и свободной комбинацией таблетки 2 мг глимепирида и таблетки 500 мг метформина. Между двумя лечебными периодами был 7-дневный период вымывания.

Фармакокинетические параметры:

Глимепирид

Метформин

Свободная комбинация

Постоянная комбинация

Свободная комбинация

Постоянная комбинация

Тmax*

3,0 (1,0 - 5,0)

1,0 (0,5 - 5,0)

2,0 (0,5 - 4,0)

2,5 (0,5 - 5,0)

Сmax

202 ± 51

205 ± 56

1122 ± 291

1084 ± 305

AUC 0-8

922 ± 265

903 ± 250

6595 ± 1272

6382 ± 1365

t ½

6,51 ± 2,03

6,94 ± 2,61

5,10 ± 0,93

5,40 ± 1,13

Показатели указаны в форме средней ± СО, за исключением Тmax: медиана (мин.- макс.).

 

Фармакодинамика

Глимепирид

Глимепирид представляет собой сахароснижающий препарат для перорального применения из группы сульфонилмочевины для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета. Глимепирид действует преимущественно путем стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эффект глимепирида, как и других производных сульфонилмочевины, связан с усилением физиологической реакции бета-клеток поджелудочной железы на действие глюкозы. Механизм действия заключается в регулировании секреции инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов плазматической мембраны бета-клеток поджелудочной железы. Закрытие калиевых каналов вызывает деполяризацию бета-клеток, что приводит к открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Это приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Глимепирид с высокой замещающей скоростью связывается с белком клеточной мембраны бета-клеток, что соответствует АТФ-зависимому калиевому каналу, но при этом отличается от обычного места связывания производных сульфонилмочевины.

Кроме того, глимепирид оказывает выраженное внепанкреатическое действие, повышая чувствительность периферических тканей к инсулину и уменьшая поступление инсулина в печень. Глимепирид очень быстро увеличивает количество активных молекул транспортных белков в плазматической мембране мышечных и жировых клеток, что увеличивает поступление глюкозы внутрь клеток. Глимепирид повышает активность гликозил-фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы С, что в результате стимулирует метаболизм глюкозы. Глимепирид подавляет синтез глюкозы в печени за счет повышения концентрации фруктозы-2,6-бифосфата.

Метформин

Метформин является бигуанидом с сахароснижающим действием, уменьшающим как базальную, так и постпрандиальную гликемию. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не вызывает гипогликемию.

Механизм действия метформина:

- снижает образование глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза

- умеренно повышает чувствительность мышечной ткани к инсулину, что улучшает поглощение и утилизацию глюкозы на периферии

- уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин, действуя на гликогенсинтетазу, стимулирует внутриклеточный синтез гликогена. Увеличивает транспортную емкость специфических типов мембранных белков-транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). Положительно влияет на жировой обмен, что не зависит от сахароснижающего действия. В терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов.

Было проведено открытое, рандомизированное, многоцентровое клиническое исследование для сравнения эффективности и безопасности постоянной комбинации глимепирида и метформина со свободной комбинацией сульфонилмочевины и метформина на субъектах из Кореи, страдавших 2 типом сахарного диабета. Всего 209 субъектов со 2 типом сахарного диабета было рандомизировано для осуществления предварительно заданного режима титрования постоянной (n=105) и свободной (n=104) комбинаций глимепирида и метформина, принимаемых дважды в день, до еды, на протяжении 16 недель. Таблетки постоянной комбинации поставлялись в форме либо 1 мг глимепирида/250 мг метформина, либо 2 мг глимепирида/ 500 мг метформина. Свободная комбинация поставлялась в форме либо 1 мг глимепирида, либо 2 мг глимепирида и 250 мг метформина или 500 мг метформина.

Главным параметром эффективности у каждого субъекта было изменение в HbA1c (%) за период от исходного до конечного этапа исследования. В группе постоянной комбинации исходный HbA1c равнялся 7,99%, а в группе свободной комбинации - 7,88%. В ходе исследования HbA1c снизился в среднем на 1,13% (скорректированное среднее снижение: 1,09%) в группе постоянной комбинации и в среднем на 1,04% (скорректированное среднее снижение: 1,08%) в группе свободной комбинации. Разница между группами в изменении скорректированного среднего значения составила - 0,01%, а соответствующий, двусторонний, 95% доверительный интервал (-0,21%; 0,19%) был включён в заранее оговоренный интервал эквивалентности (-0,5%; +0,5%). Было доказано, что постоянная и свободная комбинации были равноценными по эффективности.

В группе постоянной комбинации соблюдение больными предписаний было 94,6% в сравнение с 91,4% в группе свободной комбинации (р=0,1511).

Между группами постоянной и свободной комбинаций не было разницы в количестве эпизодов гипогликемии у больных (соответственно, 45,5% и 41,4%; р=0,6838).

 

Показания к применению

В качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для больных, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2):

- в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает достаточный гликемический контроль

- замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином

 

Способ применения и дозы

АмарилÒ М следует применять один или два раза в день, непосредственно перед едой или во время еды.

Дозировка может быть индивидуальной на основании проводимого лечебного режима больного, эффективности и переносимости; с этой целью следует проводить соответствующий мониторинг уровней глюкозы в крови. Как правило, следует рекомендовать начинать лечение с наименьшей эффективной дозы и повышать её в зависимости от проводимого медикаментозного лечения и уровней глюкозы в крови. Начальной дозой этого препарата в клиническом исследовании были 2 мг глимепирида и 500 мг метформина гидрохлорида, затем дозу постепенно увеличивали до 8 мг глимепирида и 2000 мг метформина гидрохлорида согласно результатам мониторинга глюкозы в крови. Несмотря на то, что монотерапия глимепиридом обычно оказывает небольшой, дополнительный эффект, когда доза составляет 4 мг или больше в день, некоторые больные продемонстрировали улучшение метаболического контроля, когда доза была увеличена до 6 мг (или 8 мг).

При переходе от комбинированной терапии этот препарат следует применять, исходя из дозировки и способа введения глимепирида и метформина гидрохлорида, которые в настоящее время применяются в комбинации.

Если предшествующая доза препарата была пропущена, следует избегать его передозировки при следующем приеме.

 

Побочные действия

- лактоацидоз и гипогликемия: см. «

 

Особые указания

»

- в начальной стадии лечения метформином около 3% больных могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который, обычно, проходит спонтанно. Особенно в начале лечения вероятны преходящие нарушения зрения вследствие изменения концентрации глюкозы в крови

- снижение концентрации витамина В12 в плазме наблюдалось у больных, которые принимали метформин длительное время. Плазменный уровень фолиевой кислоты снижался не в существенной степени. При приеме данного препарата была зарегистрирована только мегалобластная анемия, но симптомы невропатии не усиливались. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг витамина В12 в плазме или периодическое парентеральное введение витамина В12

- в некоторых случаях возможны повышение активности печёночных ферментов и нарушение функции печени (например, холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать вплоть до печёночной недостаточности

Очень часто

- симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, метеоризм и анорексия), встречаются примерно на 30% чаще у больных, находящихся на монотерапии метформином, чем у больных, лечащихся плацебо, особенно в начале терапии этим препаратом. Эти симптомы, как правило, временные и в ходе непрерывного лечения разрешаются спонтанно. Иногда может оказаться полезным временное снижение дозы. Поскольку желудочно-кишечные симптомы в начале лечения зависят от дозы, их проявление можно ослабить благодаря постепенному повышению дозы и приёму препарата во время еды. В связи с тем, что выраженная диарея и/или рвота могут вызывать обезвоживание организма и преренальную азотемию, при таких состояниях этот препарат следует временно отменить. В случае больных стабильно принимающих этот препарат, неспецифические желудочно-кишечные симптомы не следует приписывать данной терапии, пока не будут исключены интеркурентное заболевание и лактоацидоз.

Иногда

- аллергические и псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций носит лёгкую форму, но они могут перерастать в серьёзные реакции с одышкой и падением артериального давления, иногда вплоть до шока. В случае крапивницы необходимо сразу же поставить в известность врача.

Редко

- тромбоцитопения

По данным пост-маркетинговых исследований, развивалась тяжелая тромбоцитопения со снижением числа тромбоцитов до 10,000/мкл, и тромбоцитопеническая пурпура (частота неизвестна).

В отдельных случаях

- лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Поскольку было зарегистрировано, что апластическая анемия возможна в случае других производных сульфонилмочевины, следует проводить тщательный мониторинг. Если такие реакции имеют место, препарат следует отменить и начать соответствующее лечение.

- аллергический васкулит, повышенная чувствительность кожи к свету или снижение концентрации натрия в сыворотке.

При развитии вышеуказанных или других нежелательных реакций, а также в случае внезапных изменений больным следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу. Некоторые нежелательные реакции, в том числе тяжёлая гипогликемия, определённые изменения гематологических показателей, тяжёлые аллергические и псевдоаллергические реакции, а также печёночная недостаточность при некоторых состояниях могут носить угрожающий для жизни характер. И если развиваются такие реакции, больным следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить приём препарата до получения инструкций от врача.

 

Противопоказания

- инсулинзависимый (1 тип) сахарный диабет (например, кетонемия в анамнезе у больных сахарным диабетом), диабетическая кетонемия, диабетическая кома и предкоматозное состояние, острый или хронический метаболический ацидоз

- известная повышенная чувствительность к какому-либо из вспомогательных веществ этого препарата или к производным сульфонилмочевины, сульфонамидам или бигуанидам

- больные с тяжёлым нарушением функции печени или находящиеся на гемодиализе (опыта применения с такими больными не было). В случае тяжёлого нарушения функции печени или почек необходим переход на инсулин для обеспечения соответствующего контроля глюкозы в крови.

- беременные женщины или женщины с подозрением на беременность, кормящие грудью матери

- больные, склонные к лактоацидозу, больные с лактоацидозом в анамнезе, почечной недостаточностью, нарушением функции почек [например, как предполагается на основании уровней креатинина в сыворотке, равных 1,5 мг/дл (мужчины) и 1,4 мг/дл (женщины), либо патологического клиренса креатинина], которые также могут быть следствием таких состояний, как кардиоваскулярный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия

- рентгенологические обследования, включающие использование внутрисосудистых йодированных контрастных средств [например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и сканирование с помощью компьютерной томографии (КТ) с внутривенными контрастными веществами]. (Такие обследования могут привести к острому нарушению функции почек, и были связаны с лактоацидозом у больных, принимающих этот препарат. Следовательно, больным, которым планируется такое обследование, следует временно отменить этот препарат за 48 часов до процедуры, и возобновить его применение только после того, как функция почек будет повторно оценена и считаться нормальной). Кроме того, он должен быть противопоказан больным с острыми симптомами и возможным нарушением функции почек (обезвоживание, тяжёлая инфекция, шок).

- тяжёлые инфекции, состояние перед и после хирургических операций [этот препарат следует временно отменить в случае любой хирургической процедуры (за исключением небольших процедур, не сопровождающихся ограничениями в приёме пищи и жидкости), его применение не должно возобновляться до тех пор, пока больной не возобновит пероральный приём пищи, и функция почек вновь не будет считаться нормальной], тяжёлая травма

- плохое питание, голодание или ослабленные больные, либо больные с недостаточностью гипофиза или надпочечников

- нарушение функции печени (так как нарушение печёночной функции было связано с несколькими случаями лактоцидоза, применения этого лекарственного средства следует, как правило, избегать больным с клиническими и лабораторными проявлениями болезни печени), инфаркт лёгких, тяжёлое нарушение функции лёгких, другие состояния, вероятно, протекающие с гипоксемией (сердечная или лёгочная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок), чрезмерное потребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота

- застойная сердечная недостаточность, требующая лекарственной терапии, недавний инфаркт миокарда, тяжёлый кардиоваскулярный коллапс или нарушение дыхания

- больные с генетическим заболеванием подобно непереносимости галактозы, недостаточности лактазы Лаппа или нарушению усвояемости глюкозы и галактозы, ввиду содержания в препарате лактозы

 

Лекарственные взаимодействия

Глимепирид

Когда больному, принимающему этот препарат, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможно как нежелательное усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида. Исходя из опыта, приобретённого с этим препаратом и другими препаратами сульфонилмочевины, следует учитывать следующие взаимодействия:

- Этот препарат метаболизируется с помощью цитохрома Р450 2С9 (СYР2С9). Следует учитывать этот факт в случае одновременного применения индукторов СYР2С9 (например, рифампицин) или ингибиторов СYР2С9 (например, флуконазол).

- Лекарственные средства, усиливающие глюкозопонижающий эффект в крови: инсулин и пероральные антидиабетические средства, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, кумариновые антикоагулянты, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, ифосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (высокие парентеральные дозы), фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, кларитромицин, сульфонамид, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, ингибиторы симпатической нервной системы.

- Лекарственные средства, ослабляющие глюкозопонижающий эффект в крови: ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагоны, слабительные (длительное применение), никотиновая кислота (высокие дозы), эстрогены, прогестагены, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.

- Лекарственные средства либо усиливающие, либо ослабляющие гипогликемический эффект в крови: антагонисты Н2-гистаминорецепторов, клонидин, резерпин.

- Бета-блокаторы снижают переносимость глюкозы. Снижение переносимости глюкозы может изменить метаболическую регуляцию у больных диабетом. Бета-блокаторы могут повысить риск гипогликемии (вследствие несостоятельности противорегуляции).

- Лекарственные средства, снижающие либо блокирующие проявления адренергической противорегуляции гипогликемии: симпатолитические средства, например, β-блокаторы, клонидин, гуанетидин, резерпин.

- Как острое, так и хроническое потребление алкоголя может усиливать либо ослаблять глюкозопонижающий эффект этого препарата в крови в непредсказуемой форме.

- Этот препарат может, как усиливать, так и ослаблять эффекты антикоагулянтов - кумариновых производных.

- Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и снижает его всасывание из желудочно-кишечного тракта. Не наблюдалось данного взаимодействия, если глимепирид принимался, по крайней мере, за 4 часа до приема колесевелама. Поэтому глимепирид следует принимать, по крайней мере, за 4 часа до приема колесевелама.

- Метформин

- Лактоацидоз возможен при одновременном применении следующих лекарственных средств. Когда эти лекарственные средства применяются одновременно, необходим строгий мониторинг больных: йодированные контрастные вещества, антибиотики, обладающие сильной нефротоксичностью (гентамицин и т.д.).

- Гипогликемическое действие при одновременном применении следующих лекарственных средств может возрастать или ослабевать. В случае одновременного применения этих препаратов необходимы тщательное наблюдение за больным и контроль уровня глюкозы в крови:

- Препараты, усиливающие гипогликемический эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы альфа-гликозидазы (акарбоза), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (аспирин и т.д.), β-блокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

- Препараты, ослабляющие гипогликемический эффект: эпинефрин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрадиол, эстрогены, пероральные контрацептивные средства, тиазид и другие мочегонные, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых канальцев, агонисты бета2-блокаторов (сальбутамол, формотерол и т.д.).

- Глибурид: в клиническом исследовании взаимодействий одной дозы у больных 2 типом сахарного диабета одновременное применение метформина и глибурида не вызвало каких-либо изменений ни в фармакокинетике, ни в фармакодинамике метформина. Наблюдались снижение АUС и Сmах глибурида и их крайняя изменчивость. По причине характера этого исследования (с однократной дозой) и отсутствия корреляции между уровнями глибурида в крови и фармакодинамическими эффектами клиническое значение такого взаимодействия неясно.

- Фуросемид: в клиническом исследовании взаимодействий однократной дозы метформина и фуросемида на здоровых субъектах было показано, что одновременное применение этих лекарственных соединений оказывает воздействие на их фармакокинетические параметры. Фуросемид повысил плазменную концентрацию и Сmах метформина в крови на 22%, а АUС крови - на 15% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе метформина. При назначении с метформином Сmах и АUС фуросемида были ниже на 31% и 12%, соответственно, чем при монотерапии фуросемидом, а конечный период полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.

- Нифедипин: в клиническом исследовании взаимодействий однократной дозы метформина и нифедипина, проводившемся на нормальных, здоровых добровольцах, было показано, что одновременное применение нифедипина повышает Сmах и АUС метформина в плазме крови на 20% и 9%, соответственно, а также повышает его количество, выводимое с мочой. Тmax и период полувыведения не изменились. Нифедипин усиливает абсорбцию метформина. Метформин оказывал минимальные эффекты на нифедипин.

- Катионоактивные лекарственные средства: катионоактивные лекарственные средства (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), выводящиеся путём почечной канальцевой секреции, теоретически способны взаимодействовать с Амарилом М путём конкуренции за общую транспортную канальцевую систему почек. Такое взаимодействие между Амарилом М и пероральным циметидином наблюдалось у нормальных, здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократных и многократных дозах, где отмечалось 60% увеличение максимальной плазменной концентрации и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общей АUС метформина в крови. В однодозовом исследовании изменений периода полувыведения не было. АмарилÒ М не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг больных и корректировать дозу метформина гидрохлорида и/или взаимодействующего с ним лекарственного средства в случае приёма катионоактивных препаратов, выводящихся из организма с помощью секреторной системы проксимальных канальцев почек.

- Другие: У здоровых добровольцев в исследованиях по изучению взаимодействий однократной дозы фармакокинетика Амарила М и пропранолола, а также Амарила М и ибупрофена не изменилась. Связь метформина с плазменными белками незначительна, следовательно, по сравнению с сульфонилмочевиной, которая чрезвычайно хорошо связывается с белками плазмы, его взаимодействие с такими, хорошо связывающимися с белками препаратами, как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид, менее вероятно.

 

Особые указания

Предостережения

- Возможно развитие тяжёлого лактоацидоза или гипогликемии.

- Повышенный риск сердечно-сосудистой смертности.

Было зарегистрировано, что применение пероральных гипогликемических средств связано с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с одной диетой или диетой плюс инсулином. Это предостережение обосновано клиническим исследованием, проведённым согласно диабетической программе университетской группы (University Group Diabetes Program, UGDP) с целью оценки результативности сахароснижающих средств в предотвращении или отсрочивании сосудистых осложнений у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

В UGDP сообщалось, что у больных, лечившихся на протяжении 5-8 лет с помощью диеты плюс постоянной дозы толбутамида (1,5 г/день) или фенформина (100 мг/день), уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний был, приблизительно, в 2,5 раза выше, чем у больных, лечившихся с помощью одной диеты, что привело к прекращению применения толбутамида и фенформина. Вопреки противоречию в интерпретации этих результатов, данные, полученные в исследовании UGDР, служат достаточным основанием для такого предостережения. Больных следует поставить в известность о возможных рисках и пользе метформина и об альтернативных видах терапии.

Несмотря на то, что в это исследование было включено только одно лекарственное средство из группы сульфонилмочевины (толбутамид) и одно из группы бигуанидов (фенформин), с точки зрения безопасности разумно считать, что это предостережение применимо также и к другим антидиабетическим средствам этого класса ввиду их сильного сходства в способе действия и химической структуре.

Особые меры предосторожности

На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за повышенного риска гипогликемии. Следующие состояния или больные относятся к группе повышенного риска гипогликемии:

- нежелание или неспособность больного сотрудничать (чаще всего у пожилых больных)

- плохое питание, нерегулярные приёмы пищи, пропуски приёмов пищи

- несоответствие между физической нагрузкой и потреблением углеводов

- изменения в диете

- потребление алкоголя, особенно в комбинации с пропуском приема пищи

- нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут быть более чувствительными к глюкозопонижающему эффекту данного лекарственного препарата)

- передозировка препарата

- некоторые некомпенсированные нарушения эндокринной системы (например, нарушение функции щитовидной железы и недостаточность функции передней доли гипофиза или адренокортикальная недостаточность), оказывающие влияние на метаболизм углеводов либо на противорегуляцию гипогликемии

- одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «

 

Лекарственные взаимодействия

»)

При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы глимепирида либо всей терапии. Такой подход применяется всякий раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или изменяется образ жизни больного. Симптомы гипогликемии, которые отображают адренергическую противорегуляцию организма (см. раздел «

 

Особые указания

»), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, у больных пожилого возраста, при невропатии симпатической нервной системы или же при одновременно проводимой терапии β-блокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитическими средствами.

Общие меры предосторожности

- Следует информировать больных о том, что таблетки Амарил® М необходимо проглатывать целиком, не разламывая и не разжевывая, а также о том, что действующие вещества могут в отдельных случаях выводиться из организма с калом в виде мягкой массы, которая напоминает исходную таблетку.

- Гипогликемия: по опыту с другими препаратами сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Следовательно, больные должны оставаться под строгим наблюдением врача.

К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, заторможенность, вялость, нарушение сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедленность реакций, депрессия, спутанное сознание, нарушения речи, афазия, нарушения зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, потеря самоконтроля, делирий, церебральные конвульсии, потеря сознания, кома, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможны симптомы адренергической противорегуляции, такие как усиленное потоотделение, липкая кожа, повышенная тревожность, тахикардия, гипертензия, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и сердечные аритмии.

Клиническая картина приступа тяжёлой гипогликемии может напоминать мозговой инсульт. Тяжёлая гипогликемия требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, а в некоторых случаях – лечения в стационаре. Гипогликемию можно почти сразу же разрешить с помощью незамедлительного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например: кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т.д.). С этой целью больные должны носить при себе, по крайней мере, 20 г сахара. Больным и членам их семьи следует знать о такой опасности, о симптомах, лечении и факторах риска гипогликемии. Может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля глюкозы в крови.

- Лактоацидоз: редкое, но серьёзное метаболическое осложнением, которое может возникать в результате кумуляции метформина в организме во время лечения этим лекарственным средством. Приблизительно в 50% случаев лактоацидоз смертелен. Лактоацидоз может, также, развиться в связи с рядом патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, и всякий раз, когда имеет место значительная гипоперфузия тканей и гипоксемия. Лактоацидоз характеризуется повышенным уровнем лактата в крови (> 5 ммоль/л), снижением рН крови, нарушением электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и увеличением соотношения между лактатом и пируватом. В случаях, когда причиной лактоацидоза является метформин, плазменный уровень метформина, как правило, > 5µг/мл. Частота зарегистрированных случаев лактоацидоза у больных, принимающих метформина гидрохлорид, очень низкая (примерно, 0,03 случая/1000 пациенто-лет, при этом приблизительное количество смертельных исходов составляет 0,015 случая/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи имели место, главным образом, у больных диабетом со значительной почечной достаточностью, в том числе, как с собственно заболеванием почек, так и с гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих проблем лекарственного или хирургического характера и сопутствующего полимедикаментозного лечения. Риск развития лактоацидоза возрастает вместе с повышением степени тяжести нарушения почечной функции и с возрастом больного. Следовательно, риск лактоацидоза можно значительно снизить благодаря регулярному контролю почечной функции у больных, принимающих метформин, и использованию минимальных эффективных доз этого препарата. Кроме того, при состояниях, сопряжённых с гипоксемией или дегидратацией, необходимо немедленно прекратить применение Амарила М. Как правило, в связи с тем, что нарушение печёночной функции может значительно ограничить выведение лактата из организма, следует избегать назначения Амарила М больным с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных следует предупреждать о необходимости воздерживаться от избыточного приёма спиртных напитков (как острого, так и хронического) во время лечения Амарилом М, так как алкоголь усиливает воздействие гидрохлорида метформина на метаболизм лактата. Кроме того, приём Амарила М следует временно прекратить перед проведением любых обследований, протекающих с применением внутрисосудистых контрастных веществ, и перед любыми хирургическими вмешательствами.

Часто лактоацидоз развивается постепенно и в сопровождении одних лишь неспецифических симптомов, таких как плохое самочувствие, миалгии, респираторный дистресс, нарастающая сонливость и неспецифический абдоминальный дистресс. При более выраженном ацидозе возможны гипотермия, гипотензия и резистентная брадиаритмия. И больные, и лечащий врач должны сознавать, насколько важными могут оказаться эти симптомы; больных следует проинструктировать, чтобы они немедленно поставили в известность врача, если у них появятся такие симптомы.

Для распознавания лактоацидоза могут быть полезны показатели плазменных уровней электролитов, кетонов, глюкозы крови, рН крови, уровней лактата и уровней метформина в крови. Если больной уже стабилизирован на какой-либо дозе Амарила М, то желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются в начале терапии метформином, вряд ли связаны с этим препаратом. Развитие желудочно-кишечных симптомов в более позднем периоде может быть обусловлено лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием.

Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у больных, принимающих АмарилÒ М, не обязательно указывает на неминуемый лактоацидоз, он может объясняться другими механизмами, такими как плохо контролированный сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая активность или же проблемы технического характера при обращении с пробой крови, взятой на анализ. Следует предположить наличие лактоацидоза у всякого больного диабетом при наличии метаболического ацидоза без кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).

Лактоацидоз является критическим медицинским состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактоацидоза у больных, принимающих АмарилÒ М, следует немедленно прекратить его приём и незамедлительно приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформина гидрохлорид поддаётся диализу (при клиренсе вплоть до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики), рекомендуется безотлагательное проведение гемодиализа для корректировки ацидоза и выведения из организма кумулированного метформина. Такие меры часто приводят к быстрому разрешению симптомов и выздоровлению.

- Необходимо поддерживать соответствующий уровень глюкозы в крови одновременно с помощью диеты и физических упражнений, а если необходимо, то и за счёт снижения веса тела и регулярного приёма Амарила М. К клиническим симптомам неадекватно регулируемого уровня глюкозы в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.

- Приступая к лечению Амарилом М, врач должен проинформировать больного о возможном неблагоприятном и благотворном действиях препарата. Больных следует также проинформировать о важности соблюдения ими диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений. Следует подчёркнуть важность сотрудничества больного.

- Ответную реакцию на все терапии диабета следует контролировать путём периодических измерений глюкозы в крови натощак и уровней гликозилированного гемоглобина с целью снижения их до нормальных уровней. Во время первоначального титрования дозы можно использовать уровень глюкозы натощак для определения терапевтической ответной реакции. В последующем следует контролировать как глюкозу, так и гликозилированный гемоглобин. Измерения гликозилированного гемоглобина могут быть особенно полезны для оценки долгосрочного контроля глюкозы.

- Если лечение больного проводит другой врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т. д.), то больному следует поставить врача в известность о своём заболевании сахарным диабетом и о проводившемся лечении.

- В исключительных стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическая операция, инфекционное заболевание с высокой температурой) регуляция глюкозы в крови может нарушаться, а для обеспечения необходимого контроля над метаболизмом может потребоваться временный переход на инсулин.

- Назначение Амарила М нужно начинать с самой низкой дозы. Лечение им требует регулярного мониторинга уровня глюкозы в крови и в моче. (Более того, рекомендуется определение уровня гликозилированного гемоглобина). Необходимо оценивать эффективность терапии, и если она неудовлетворительная, следует сразу же перевести больного на другую терапию.

- Бдительность и скорость реакций больного могут ухудшаться в результате гипогликемии или гипергликемии, особенно, вначале лечения и после изменений в лечении, а также при нерегулярном приёме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автомобилем и рабочими механизмами.

- Мониторинг почечной функции: известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а вместе с ухудшением функции почек растёт риск накопления метформина в организме и развития лактоацидоза. Следовательно, при уровне креатинина в сыворотке, превышающем верхний предел возрастной нормы, принимать АмарилÒ М нельзя. Для больных пожилого возраста необходимо тщательно титровать его дозу для того, чтобы подобрать минимальную для оказания соответствующего гликемического эффекта дозу, потому что с возрастом функция почек снижается. Почечную функцию у пожилых больных следует регулярно контролировать, и, как правило, это лекарственное вещество не следует титровать до максимальной дозы. Перед тем, как начать лечение Амарилом М, а в дальнейшем не менее одного раза в год, следует проверить функциональное состояние почек и подтвердить, что функция нормальная. Больным, у которых имеется риск развития дисфункции почек, нужно чаще оценивать почечную функцию, и в случае её нарушения отменить АмарилÒ М. Особую осторожность нужно проявлять в ситуациях, когда функция почек может снизиться, например, когда начинают антигипертензивную или диуретическую терапию, и когда начинают лечение нестероидными противовоспалительными средствами.

- Диабетоподобные симптомы: АмарилÒ М следует назначать только больным с диагнозом сахарного диабета 2 типа. Следует также обращать внимание на заболевания, сопровождающиеся диабетоподобными симптомами (почечный диабет, гериатрическое нарушение метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы и т.д.), в том числе на непереносимость глюкозы и наличие глюкозы в моче, иные, нежели диабет.

- Корректировка во время лечения: некоторым больным пероральные антидиабетические средства могут больше не требоваться, или же может потребоваться снижение дозы. Со временем у многих больных эффективность пероральных антидиабетических средств снижается вследствие как прогрессирования основного заболевания, так и осложнений инфекций. Таким образом, решение о дозе и сопутствующем лекарственном лечении должно приниматься, исходя из приёма пищи, изменения веса тела, уровня глюкозы в крови, инфекционного заболевания и т.д.

- Состояния гипоксии: кардиоваскулярный коллапс (шок) любого происхождения, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией, сопровождаются лактоацидозом и могут также стать причиной преренальной азотемии. Если у больных, находящихся на этой лекарственной терапии, развиваются такие состояния, препарат следует сразу же отменить.

- Приём алкоголя: известно, что алкоголь усиливает воздействие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, следует предостерегать больных от чрезмерного потребления алкоголя (острого и хронического) во время приёма Амарила М.

- Уровни витамина В12: снижение ранее нормального уровня витамина В12 в плазме ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно, у 7% больных, принимавших метформин в контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 29 недель. Вероятно, это снижение обусловлено воздействием комплекса витамин В12-интринзинг фактор на абсорбцию витамина В12, но оно очень редко сопровождается анемией, а при отмене данного препарата или при назначении витамина В12 быстро обратимо. Рекомендуется ежегодное определение гематологических параметров у больных, принимающих АмарилÒ М, и соответствующее обследование и лечение любых явных патологических изменений. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина В12 или кальция) предрасположены к снижению уровней витамина В12 ниже нормы. Для таких больных может быть полезным регулярное (каждые 2 - 3 года) измерение уровня витамина В12 в сыворотке.

- Изменение клинического состояния ранее контролированного диабетического больного: диабетический больной, ранее хорошо контролированный с помощью таблеток метформина гидрохлорида, подлежит незамедлительному обследованию при патологическом изменении лабораторных показателей и в случае клинического заболевания (особенно при усталости, нечётко и плохо распознанном заболевании) с целью исключения кетоацидоза и лактоацидоза. В обследование должно входить определение электролитов и кетоновых тел плазмы, глюкозы крови и, если показано, рН крови, уровней лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза следует немедленно прекратить приём Амарила М и приступить к другим соответствующим корректирующим мерам.

- Потеря контроля над уровнем глюкозы крови: когда больной, стабилизированный при каком-либо антидиабетическом режиме, подвергается воздействию стресса (например, лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство), возможна временная утрата контроля над уровнем глюкозы в крови. В таких случаях может потребоваться отмена Амарила М и временное применение инсулина. В случае последующей безуспешности комбинированной терапии метформина гидрохлорида и сульфонилмочевины могут потребоваться другие терапевтические альтернативные лечения, включая введение инсулинотерапии.

- Специфические виды рабочей активности: больным, работающим на большой высоте или управляющим автомобилем, следует проявлять осторожность из-за возможного, хотя и редко встречающегося, развития тяжёлого лактоацидоза или серьёзной, запоздалой гипогликемии. Следует в полной мере проинформировать больных и их семьи о риске развития лакто ацидоза и гипогликемии в особых обстоятельствах.

- Информация для больных: больных нужно проинформировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения этим лекарственным препаратом. Им также следует знать, насколько важно регулярное питание и соблюдение инструкций по диете, а также программы регулярных физических упражнений и регулярного измерения глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, почечной функции и гематологических параметров. Больным с ожирением следует соблюдать низкокалорийную диету. Нужно рассказать больным о риске лактоацидоза, его симптомах и состояниях, предрасполагающих к его развитию, как это изложено в разделах «Предостережения» и «Общие меры предосторожности». Следует посоветовать больным немедленно прекратить приём этого препарата и сразу же известить своего лечащего врача, если у них появятся необъяснимая гипервентиляция, миалгия, плохое самочувствие, необычная сонливость и другие неспецифические симптомы. Если больной уже стабилизирован на какой-либо дозе Амарила М, то желудочно-кишечные симптомы, которые часто встречаются в начале лечения метформином, вряд ли связаны с приемом Амарила М. Более позднее появление желудочно-кишечных симптомов может быть обусловлено лактоацидозом или другим серьёзным заболеванием. Врач должен рассказать больному и его семье о риске, симптомах и развитии гипогликемии. Следует предостерегать больных от чрезмерного потребления алкоголя, как острого, так и хронического, во время приёма Амарила М.

- Лечение производными сульфонилмочевины больных, страдающих дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД), может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к классу производных сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность в случае больных с дефицитом Г6ФД; может потребоваться альтернативная терапии, не содержащая сульфонилмочевину.

Лабораторные анализы

Следует проводить периодический контроль гематологических показателей (например, гемоглобин или гематокрит и число эритроцитов) и функции почек (креатинин в плазме), не реже одного раза в год. Несмотря на то, что при терапии метформином мегалобластная анемия встречается редко, при подозрении на неё следует исключить наличие дефицита витамина В12.

Злоупотребление лекарственным средством и лекарственная зависимость

Препарат метформина гидрохлорид не обладает первичными и вторичными фармакодинамическими свойствами, которые могли бы привести к злоупотреблению им, как рекреативным препаратом, или к зависимости.

Применение в педиатрической практике

Безопасность и эффективность препарата в педиатрии не выяснена. Исследований с диабетом, возникшим во время наступления зрелости (maturity-onset diabetes, MODY), не проводилось.

Применение в гериатрической практике

В связи со снижением почечной функции у гериатрических больных дозировку этого препарата следует подбирать на основании почечной функции больных и регулярного мониторинга почечной функции, если необходимо. Известно, что метформин выводится, по большей части, почками, а глимепирид - главным образом, почками. Поскольку риск развития серьёзных нежелательных реакций на препарат выше у больных с нарушением почечной функции, его следует применять только больным с нормальной почечной функцией.

Беременность и лактация

Этот препарат нельзя принимать во время беременности, так как в доклинических исследованиях сообщалось о тератогенности, а у беременных женщин легко развивается лактоацидоз. Беременные больные и больные, планирующие беременность, должны поставить об этом в известность своего лечащего врача. Таких больных рекомендуется перевести на инсулин. АмарилÒ М нельзя применять женщинам, кормящим грудью.

В случае необходимости, больную следует перевести на инсулин, или же она должна прекратить грудное вскармливание.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует предупреждать больных о необходимости соблюдать осторожность при управлении автомобилем или рабочими механизмами.

 

Передозировка

Симптомы: в связи с тем, что в состав этого препарата входит глимепирид, передозировка этого препарата может вызвать гипогликемию.

Как только обнаружится передозировка глимепиридом, необходимо сразу же известить об этом врача. Больной должен незамедлительно принять сахар, и желательно в виде глюкозы, если врач ещё не взял на себя обязанность лечить передозировку.

Лёгкую форму гипогликемии без потери сознания или неврологических симптомов следует интенсивно лечить с помощью перорального приёма глюкозы и корректирования дозы препарата и/или режима приёма пищи. Строгий мониторинг следует продолжать до тех пор, пока врач не убедится, что больной находится вне опасности.

Лечение заключается, в первую очередь, в предупреждении абсорбции, что осуществляется с помощью провоцирования рвоты, а затем питья безалкогольного напитка или воды, содержащих активированный уголь (абсорбент) и натрия сульфат (слабительное). В случае абсорбции довольно большого количества препарата, нужно провести промывание желудка, а потом применять активированный уголь и сульфат натрия.

В частности, значительная передозировка и тяжёлые реакции с такими проявлениями, как потеря сознания или другие серьёзные неврологические нарушения, являются критическими медицинскими состояниями и требуют незамедлительного лечения и госпитализации. В случае диагноза гипогликемической комы или при подозрении на неё, нужно сделать больному быструю внутривенную инъекцию концентрированного раствора глюкозы [например, быстрая внутривенная инъекция 50% концентрированного раствора глюкозы или 40 мл 20% раствора, затем непрерывная инфузия более разбавленного (10%) раствора глюкозы со скоростью, которая поддерживает концентрацию глюкозы в крови на уровне выше 100 мг/дл]. В качестве альтернативы взрослым можно ввести глюкагон, например, в дозах по 0,5-1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно. Больных следует содержать под строгим наблюдением не менее 24-48 часов, так как после видимого клинического выздоровления гипогликемия может повториться.

В частности, при лечении гипогликемии у младенцев и детей младшего возраста, обусловленной случайным приёмом глимепирида, дозу вводимой глюкозы следует тщательно скорректировать, а уровень глюкозы в крови строго контролировать.

Поскольку в этом препарате содержится метформин, возможен лактоацидоз. При попадании в желудок до 85 мг метформина гидрохлорида гипогликемия не наблюдалась. Метформин поддаётся диализу при клиренсе до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики. Следовательно, гемодиализ является самым эффективным лечением по выведению кумулированного лекарственного средства из организма больных с подозрением на передозировку метформином.

 

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ)/пленки поливинилиденхлоридной (ПВДХ) и фольги алюминиевой.

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30° С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

 

 

Условия отпуска

из аптек

По рецепту

 

Производитель

/ Упаковщик/

 

Владелец регистрационного удостоверения

Хандок Инк., Корея

Адрес местонахождения: 78, Daepungsandan-ro, Daeso-myeon, Eumseong-gun, Chungcheongbuk-do, Korea

Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187 Б

телефон: 8-727-244-50-96

факс: 8-727-258-25-96

e-mail: quality.info@sanofi.com

Штрих-код:

z-index