Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии

Трувада

Добавить цены для препаратов от вашей аптеки

Инструкция

по медицинскому применению

лекарственного средства

ТРУВАДА

 

Торговое название

Трувада

 

Международное непатентованное название

Нет

 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

 

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества –эмтрицитабин 200 мг,

тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг (эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила),

вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный,

состав оболочки: Opadry II Light Blue Y-30-10671-А: гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид Е171, триацетин, FD&C Blue № 2 алюминиевый лак.

 

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, капсуловидной формы, с тиснением «GILEAD» с одной стороны таблетки.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Тенофовира дизопроксил и эмтрицитабин.

Код ATХ J05А R03

 

Фармакологические свойства

 

Фармакокинетика

Всасывание.

Биоэквивалентность одной покрытой пленочной оболочкой таблетки Трувады, одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной покрытой пленочной оболочкой таблетки тенофовира дизопроксила фумарата 245 мг была установлена после применения разовой дозы здоровыми добровольцами натощак. После перорального приёма Трувады здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3,0 часов после введения натощак. Приём Трувады с едой приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Сmax тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать Труваду вместе с пищей.

Распределение.

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После перорального введения эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются во всем организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Связывание тенофовира in vitro с белками плазмы или с белками сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация.

Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3’-сульфоксид диастереомеров (приблизительно 9% от дозы) и соединение с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-О-глюкуронида (приблизительно 4% дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибировали in vitro метаболизм препарата, который опосредовался любой из основных изоформ CYP450 человека, принимающих участие в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибировал уридин-5’-дифосфоглюкуронил трансферазу – фермент, который отвечает за глюкуронидацию.

Выведение.

Эмтрицитабин главным образом выводится почками при полном определении достигнутой дозы в моче (приблизительно 86%) и фекалиях (приблизительно 14%). 13% дозы эмтрицитабина определялись в моче как три метаболита. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального введения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью активной тубулярной транспортной системы, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизменённом состоянии с мочой. Примерный средний клиренс тенофовира составляет около 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен в приблизительно 210 мл/мин, что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения период полувыведения тенофовира составляет около 12-18 часов.

Возраст.

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не проводились. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у новорожденных, детей младшего возраста и подростков (возрастной диапазон от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, которая наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (младше 18 лет) не проводились.

Пол.

 

Фармакокинетика

эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола идентична.

Этническое происхождение.

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей разных этнических групп. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.

Нарушения функции почек.

Существуют ограниченные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушениями функции почек после одновременного введения в виде отдельных препаратов или в составе Трувады. Параметры фармакокинетики главным образом определялись после введения разовых доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг пациентам, неинфицированным ВИЧ с разными степенями нарушения функции почек. Степень нарушения функции почек определялась соответственно исходным значениям клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения при CrCl = 50-79 мл/мин; умеренные нарушения при CrCl = 30-49 мл/мин и тяжелые нарушения при CrCl = 10-29 мл/мин).

Средняя (%CV) экспозиция к эмтрицитабину увеличивалась с 12 (25%) мкг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%) мкг*час/мл, 25 (23%) мкг*час/мл и 34 (6%) мкг*час/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция к тенофовиру увеличивалась с 2 185 (12%) нг*час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3 064 (30%) нг*час/мл, 6 009 (42%) нг*час/мл и 15 985 (45%) нг*час/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования Трувады у пациентов с умеренными почечными нарушениями приведет в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек к большим пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (end-stage renal disease – ESRD), которым необходим гемодиализ, экспозиция к препарату значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 (19%) мкг*час/мл эмтрицитабина и в течение 48 часов до 42 857 (29%) нг*час/мл тенофовира.

Рекомендуется изменять интервал дозирования Трувады для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Трувада неприемлема для пациентов с CrCl < 30 мл/мин или для тех, кто находится на гемодиализе (см. раздел

 

Способ применения и дозы

).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходными клиренсом креатинина 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушения функции печени.

 

Фармакокинетика

Трувады у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы Трувады для пациентов с нарушениями функции печени маловероятна.

 

Фармакокинетика

эмтрицитабина не исследована у пациентов, неинфицированных вирусом гепатита В, с разными степенями печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, была аналогичной фармакокинетике у здоровых лиц и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовую дозу 245 мг тенофовира дизопроксила применяли у пациентов, неинфицированных ВИЧ с разными степенями нарушений функции печени, которые определялись соответственно классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени не подвергались существенным изменениям, что указывало на отсутствие потребности в коррекции дозы для этих пациентов. Средние (%CV) значения Cmax и AUC00-∞ тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2 050 (50,8%) нг*час/мл, соответственно, у лиц без нарушений функции печени в сравнении с 289 (46,0%) нг/мл и 2 310 (43,5%) нг*час/мл у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2 740 (44,0%) нг*час/мл у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

 

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Эмтрицитабин – это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) аналог аденозин монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют активность, которая является специфичной к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабин трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться в клетках при совместной комбинации. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прерыванию ДНК цепи вируса.

Эмтрицитабин и тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих, признаки их митохондриальной токсичности in vitro и in vivo отсутствуют.

Антивирусная активность in vitro.

Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнения к синергическим эффектам наблюдали во время комбинированных исследований с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность.

Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в связи с развитием замещения M184V/I при эмтрицитабине или замещения K65R при тенофовире. Других путей резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с замещением M184V/I были кросс-резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Замещение K65R может также быть отобрано абакавиром или диданозином и приводит к сниженной чувствительности к этим средствам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, которые имеют замещение K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых проявляются три или более замещений, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), которые включали замещение обратной транскриптазы M41L или L210W, проявляли сниженную чувствительность к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (пациенты, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами).

В ходе открытого рандомизированного клинического исследования (GS-01-934) у пациентов, которые раньше не получали лечения антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48, 96 или 144 неделе, либо на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144 неделю:

  • в соответствии с проведенным анализом, замещение M184V/I развилось у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, которые получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5%) изолятов, проанализированных у пациентов группы, которые получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р < 0.05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, которые получали эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, которые получали ламивудин/зидовудин);
  • ни один из проанализированных вирусов не содержал замещения K65R;
  • генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом замещение K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, которые получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

 

Показания к применению

- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

 

Способ применения и дозы

Лечение должен начать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые: рекомендованная доза Трувады составляет 1 таблетку, которая принимается перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовира, рекомендуется принимать Труваду вместе с едой. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки (см. раздел

 

Фармакокинетика

).

Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для пожилых пациентов не требуется.

Нарушения функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма вместе с мочой, поэтому действие эмтрицитабина и тенофовира усиливается у пациентов с почечной дисфункцией. Данные о безопасности и эффективности применения Трувады у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин.) ограничены. Оценка показателей безопасности относительно незначительных нарушений функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин.) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек следует применять Труваду только в том случае, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Пациентам с почечными нарушениями может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. раздел

 

Особые указания

). Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне 30-49 мл/мин.

Такие коррекции дозирования не были подтверждены в клинических исследованиях, а потому следует тщательно наблюдать за клиническим ответом на лечение у таких пациентов (см. разделы

 

Особые указания

и

 

Фармакокинетика

).

Незначительные нарушения функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. раздел

 

Особые указания

).

Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30-49 мл/мин). Рекомендуется приём Трувады каждые 48 часов (см. раздел

 

Особые указания

).

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Трувада не рекомендуется для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Нарушения функции печени. Коррекция дозы не требуется.

При отмене терапии Трувадой у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно признаков обострения гепатита (см. раздел

 

Особые указания

).

Способ применения

Таблетку необходимо проглотить. Если пациентам тяжело глотать, то таблетку Трувады можно принять сразу после растворения ее в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять Труваду вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема Трувады у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота у пациента возникла более, чем через 1 час после приема Трувады, то еще одну таблетку принимать не следует.

 

Побочные действия

В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как тошнота (12%) и диарея (7%), которые возможно или вероятно были связаны с применением эмтрицитабина и/или тенофовира дизопроксила фумарата. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в данном исследовании соответствовал предыдущему опыту, полученному в отношении таких веществ, каждое из которых применялось вместе с другими антиретровирусными средствами.

Получены сообщения о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, которые иногда приводили к костным аномалиям (редко способствовавшим возникновению переломов). Необходимо проводить наблюдение за функцией почек у пациентов, принимающих Труваду (см. раздел

 

Особые указания

).

С тенофовира дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином связаны такие явления, как лактат-ацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дегенерацией и липодистрофия (см. разделы

 

Особые указания

).

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел

 

Лекарственные взаимодействия

). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактат-ацидозом, иногда с летальным исходом (см. раздел

 

Особые указания

).

Отмена терапии Трувадой у пациентов, ко-инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, может ассоциироваться с тяжелым резким обострением гепатита (см. раздел

 

Особые указания

).

Побочные реакции с возможным отношением к лечению компонентами Трувады приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 1

Краткие данные о побочных реакциях, связанных с отдельными компонентами Трувады, на основании клинического исследования и постмаркетингового анализа.

Частота

Эмтрицитабин

Тенофовира дизопроксила фумарат

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:

нейтропения

Нечасто:

анемия3

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто:

аллергическая реакция

Нарушения со стороны питания и обмена веществ

Очень часто:

гипофосфатемия1

Часто:

гипергликемия, гипертриглицеридемия

Нечасто:

гипокалиемия1

Редко:

лактат-ацидоз2

Нарушения психики

Часто:

бессонница, аномальные сновидения

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто:

головная боль

головокружение

Часто:

головокружение

головная боль

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто:

диарея, тошнота

диарея, рвота, тошнота

Часто:

повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень панкреатической амилазы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия

боль в животе, вздутие живота, метеоризм

Нечасто:

панкреатит2

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:

повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, гипербилирубинемия

повышенный уровень трансаминазы

Редко:

жировая дистрофия печени2, гепатит

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто:

сыпь

Часто:

везикулобуллезная сыпь, пустулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, уртикарная сыпь, нарушение пигментации кожи (усиленная пигментация)3

Нечасто:

ангионевротический отек4

Редко:

ангионевротический отек

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто:

повышенный уровень креатинкиназы

Нечасто:

рабдомиолиз1, мышечная слабость1

Редко:

остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов)1, 4, миопатия1

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто:

повышение уровня креатинина, протеинурия

Редко:

почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто:

астения

Часто:

боль, астения

1 Данная побочная реакция может развиваться вследствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она имеет причинную связь с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии данного состояния.

2 Более подробную информацию см. в разделе

 

Особые указания

.

3 В случае применения эмтрицитабина у детей сообщения об анемии поступали часто, а о нарушении пигментации кожи (усиленной пигментация) – очень часто.

4 Данная побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения, но не была обнаружена в рандомизированных контролированных клинических исследованиях у взрослых или в клинических исследованиях у ВИЧ-инфицированных детей применительно к эмтрицитабину, либо в рандомизированных контролированных клинических испытаниях или в расширенной программе доступа к лечению тенофовира дизопроксила фумаратом применительно к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты оценивалась согласно данным статистического подсчета на основании общего количества пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролированных клинических исследованиях (n = 1,563), либо пациентов, получавших в тенофовира дизопроксила фумарат в рандомизированных контролированных клинических испытаниях или в расширенной программе доступа к лечению (n = 7,319).

При возникновении побочных реакций необходимо обратиться к лечащему врачу.

 

Противопоказания

.

- повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

 

Лекарственные взаимодействия

Поскольку Трувада содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, которые были выявлены для каждого из этих веществ по отдельности, могут применимы к Труваде. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

 

Фармакокинетика

стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию при совместном приеме эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с введением каждого лекарственного препарата отдельно.

Исследования in vitro и клинического фармакокинетического взаимодействия показали низкую возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение не рекомендуется.

Из-за сходства с эмтрицитабином Труваду не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина, такими как ламивудин.

Труваду, являющуюся фиксированной комбинацией, не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими ее компоненты, эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат.

Труваду не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин.

Не рекомендуется применять Труваду одновременно с диданозином.

Лекарственные средства, которые выводятся почками.

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное введение Трувады с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию эмтрицитабина, тенофовира и/или лекарственных препаратов, вводимых одновременно, в сыворотке крови.

Необходимо избегать применения Трувады с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина - 2).

Тройная нуклеозидная терапия.

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологического неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии при комбинировании тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух средств. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться при применении Трувады с третьим нуклеозидным аналогом.

Другие взаимодействия.

Взаимодействия между компонентами Трувады, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», два раза в сутки – «b.i.d.» и один раз в сутки – «q.d.»). При наличии данных 90% доверительный интервал указан в скобках.

Таблица 2

Взаимодействия между отдельными компонентами Трувады и другими лекарственными средствами

Лекарственное средство по направлениям лечения

(доза в мг)

Влияние на уровни препарата,

среднее процентное изменение

AUC, Cmax, Cmin с 90% доверительным интервалом при наличии данных (механизм)

Рекомендация относительно одновременного введения с Трувадой (эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг))

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ

Антиретровирусные

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат

(300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.)

Атазанавир:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 - ↓ 3)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 - ↑ 5)

Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 - ↑ 10)

Тенофовир:

AUC: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 34 %

Cmin: ↑ 29 %

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция к тенофовиру может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.

Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Дарунавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат

(300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.)

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция к тенофовиру может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.

Дарунавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Лопинавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат

(400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.)

Лопинавир/Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 - ↑ 38)

Cmax.: ↔

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 - ↑ 66)

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция к тенофовиру может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек.

Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат

Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование в 250 мг диданозина, который применяется одновременно с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Диданозин/

Эмтрицитабин

Взаимодействие не изучалось.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами.

Эмтрицитабин.

In vitro эмтрицитабин не ингибировал метаболизм, опосредованный любой из следующих изоформ CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, который отвечал за глюкуронидацию.

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий при одновременном применении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нельфинавиром, саквинавиром (усиленного ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, адефовира дипивоксилом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Трувада.

Одновременное применение такролима с Трувадой не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

 

Особые указания

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, которые получают Труваду или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, таким образом, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ.

Пациентов необходимо информировать об отсутствии доказательств того, что антиретровирусное лечение, включая Труваду, предотвращает риск передачи ВИЧ другим лицам путем полового контакта или через кровь. Необходимо продолжать применять соответствующие меры предосторожности.

Нарушения функции почек.

Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел

 

Побочные действия

).

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения Трувадой и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые 4 недели в течение первого года лечения, а потом каждые 3 месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели нарушения со стороны почек во время применения адефовира дипивоксила, необходимо более частое наблюдение за функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин), включая пациентов, которые находятся на гемодиализе.

Безопасность Трувады для почек исследовалась у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) только в ограниченной степени. Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приёмами (см. раздел

 

Способ применения и дозы

). Ограниченные данные клинических исследований указывают на то, что увеличенные интервалы между приёмами дозы не являются оптимальными и могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, несоответствующей реакции. Кроме того, в ходе клинического исследования было определено, что в подгруппе пациентов (клиренс креатинина 50-60 мл/мин), которые получали тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, влияние тенофовира было в 2-4 раза выше, а у пациентов отмечалось ухудшение функции почек (см. раздел

 

Фармакокинетика

). Поэтому при применении Трувады пациентами с клиренсом креатинина <60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы-риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, которые получают Труваду с увеличенными интервалами между приёмами дозы. Не рекомендуется применять Труваду пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ, так как комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы

 

Способ применения и дозы

и

 

Фармакокинетика

).

Если у любого пациента, который получает Труваду, уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин, то следует провести повторную оценку функции почек на протяжении одной недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость прекращения лечения Трувадой пациентов с клиренсом креатинина, сниженным до < 50 мл/мин, или с уровнем фосфата в сыворотке крови, сниженным до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Следует избегать применения Трувады с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (см. раздел

 

Лекарственные взаимодействия

). Если одновременного применения Трувады и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно наблюдать за функцией почек.

Пациенты, штаммы ВИЧ-1 у которых содержат замещение.

Пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами и штаммы ВИЧ-1 у которых имеют замещение K65R, следует избегать применения Трувады (см. раздел

 

Фармакодинамика

).

Влияние на кости.

В ходе 144-недельного контролированного клинического исследования, в котором сравнивали тенофовира дизопроксила фумарат со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом у пациентов, которые раньше не получали антриретровирусное лечение, в обеих экспериментальных группах наблюдалось незначительное уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. Уменьшение минеральной плотности костей позвоночника и изменения биомаркеров костной ткани по сравнению с исходными значениями было значительно большим в группе, которая получала тенофовира дизопроксила фумарат до 144 недель. Уменьшения минеральной плотности кости бедра были значительно большими в этой группе до 96 недель. Хотя после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или свидетельств клинически существенных отклонений состояния костной ткани от нормы.

Нарушения состояния костей (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел

 

Побочные действия

). При подозрении на костные аномалии следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов В или С.

В исследовании GS-01-934 принимали участие пациенты, лишь ограниченная часть которых была одновременно инфицирована вирусом гепатита типа В (n=13) или вирусом гепатита С (n=26). Профиль неблагоприятных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов одновременно инфицированных ВИЧ/вирусом гепатита типа В или ВИЧ/вирусом гепатита типа С был аналогичен тому, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Несмотря на это, как и следует ожидать, у этой популяции пациентов повышения уровня аспартатаминотрасферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдались более часто, нежели в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Пациенты с хроническим гепатитом типов В или С, которые проходят антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально фатальных неблагоприятных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ, касательно оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV). В случае сопутствующей антивирусной терапии в связи с гепатитом В или С необходимо также обращаться к инструкциям соответствующих лекарственных средств.

Безопасность и эффективность Трувады не была установлена применительно к лечению хронического инфицирования вирусом гепатита B. В ходе фармакодинамических исследований эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против вируса гепатита B (см. раздел

 

Фармакодинамика

). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат проявляют активность против вируса гепатита B при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения Трувадой пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусом гепатита B может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, которые имеют сопутствующее инфицирование ВИЧ и вирусом гепатита B и которые прекращают приём Трувады, должно быть установлено тщательное наблюдение путем как клинического, так и дальнейшего лабораторного исследования, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом, прекращение лечения не рекомендуется, так как обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность Трувады не была установлена для пациентов со значительными нарушениями функции печени, которые существовали до начала лечения.

 

Фармакокинетика

Трувады и эмтрицитабина у пациентов с нарушениями функции печени не исследовалась.

 

Фармакокинетика

тенофовира изучена у пациентов с нарушениями функции печени, и для этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Исходя из минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, чтобы пациентам с нарушением функции печени была необходима коррекция дозы Трувады (см. раздел

 

Фармакокинетика

).

Пациенты, у которых раньше были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения болезни печени, то применительно к таким пациентам следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Лактат-ацидоз.

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактат-ацидозе, который обычно связан с жировой дегенерацией печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактат-ацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. В большинстве случаев лактат-ацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозида необходимо прекратить при развитии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, постепенно возрастающей гепатомегалии или быстрого подъема уровней аминотрансферазы.

Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов любым пациентам (особенно женщинами с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Лечение пациентов, которые имеют сопутствующее инфицирование гепатитом С и получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином, может представлять особый риск.

Пациенты, входящие в группу повышенного риска, должны находиться под тщательным наблюдением.

Липиды, липодистрофия и метаболические отклонения.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в спинно-шейном участке (бычий горб).

Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме неполные. Существует гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы; и липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным средством, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости необходимо контролировать нарушение метаболизма липидов (см. раздел

 

Побочные действия

).

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому риск липодистрофии исключать нельзя. Однако 144‑недельные клинические данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не получали лечения антиретровирусными средствами, указывают на то, что риск липодистрофии в случае тенофовира дизопроксила фумарата был меньше, чем при применении ставудина, если он вводился вместе с ламивудином и эфавирензом.

Нарушения митохондриальной функции.

Было показано in vitro и in vivo, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов in utero, даже ВИЧ-отрицательные дети, должен пройти клиническое и лабораторное наблюдение и полное обследование относительно возможности нарушения митохондриальной функции в случае соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации о применении антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy – CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение.

После начала антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита В, может развиться острое ухудшение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации.

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным влиянием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна. Пациентам следует порекомендовать обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Пациенты пожилого возраста. Исследование Трувады среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения этой популяции препаратом Трувада необходимо соблюдать осторожность.

Трувада содержит лактозы моногидрат. Поэтому пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозной всасываемости, не должны принимать этот лекарственный препарат.

Период беременности и лактации

Ограниченные данные, полученные от беременных женщин (в пределах 300 – 1000 беременностей, завершившихся рождением ребенка), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения Трувады во время беременности.

Кормление грудью

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточны. Поэтому Труваду не следует применять в период кормления грудью.

В целом, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Дети.

Не рекомендуется применять Труваду пациентам в возрасте до 18 лет, так как безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортом и другими потенциально опасными механизмами

Исследования относительно влияния на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом.

 

Передозировка

Симптомы: В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности (см. раздел

 

Побочные действия

).

Лечение: При необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию. До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

 

Форма выпуска и упаковка

По 30 таблеток в полиэтиленовом флаконе с влагопоглотителем, закрытом крышечкой, которую не могут открыть дети.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонной коробке.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

4 года

Не использовать после истечения срока годности.

 

 

Условия отпуска

из аптек

По рецепту

 

Производитель

Такеда ГмбХ, Германия

Производственный участок: Такеда ГмбХ Бетрибсстетте Ораниенбург, Леницштрассе 70-98, 16515, Ораниенбург, Германия

Наименование и страна организации-упаковщика

Гилеад Сайенсиз Айэленд ЮС, Ирландия

ИДА Бизнес&Технолоджи Парк, Карригтохилл Ко. Корк

 

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз, Инк., США

333 Лейксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния 94404

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство Дельта Медикел Промоушнз АГ (Швейцария)

050040, г. Алматы, Бостандыкский район, ул. Байзакова, д. 280

Тел./факс +7 (727) 332 20 79

Электронная почта: PVG@deltamedical.com.ua

Дәрілік заттың медицинада қолданылуы

жөніндегі нұсқаулық

ТРУВАДА

Саудалық атауы

Трувада

Халықаралық патенттелмеген атауы

Жоқ

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар: 200 мг эмтрицитабин,

300 мг тенофовир дизопроксил фумараты

(245 мг тенофовир дизопроксиліне баламалы),

қосымша заттар: натрий кроскармелозасы, лактоза моногидраты, магний стеараты, микрокристалды целлюлоза, желатинделген крахмал,

қабықтың құрамы: Opadry II Light Blue Y-30-10671-А: гипромеллоза, лактоза моногидраты, титанның қостотығы Е171, триацетин, FD&C Blue №2 алюминий лагы.

Сипаттамасы

Капсула пішінді, бір жағында «GILEAD» бедері бар, ашық-көгілдір түсті, үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Вирусқа қарсы жүйелік қолдануға арналған дәрілер. Вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттар.

АИВ жұқпасын емдеуге арналған вирусқа қарсы препараттар, біріктірілімдер. Тенофовир дизопроксилі және эмтрицитабин.

АТХ коды J05А R03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңуі.

Труваданың үлбірлі қабықпен қапталған бір таблеткасының, 200 мг эмтрицитабиннің бір қатты капсуласының және 245 мг тенофовир дизопроксил фумаратының үлбірлі қабықпен қапталған бір таблеткасының биоэквиваленттілігі дені сау еріктілер ашқарынға бір реттік дозадан қабылдағаннан кейін анықталды. Дені сау еріктілер Труваданы пероральді түрде қабылдағаннан кейін эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумараты тез сіңеді, ал тенофовир дизопроксил фумараты тенофовирге айналады. Эмтрицитабин мен тенофовирдің ең жоғары концентрациялары ашқарынға енгізгеннен кейін сарысуда 0,5-тен 3,0 сағатқа дейінгі ауқымда байқалады. Труваданы тамақпен бірге қабылдау тенофовирдің ең жоғары концентрацияларға жетуінің шамамен сағаттың төрттен үш бөлігіне кідіруіне және, ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда, құрамында май мөлшері жоғары немесе төмен тамақты қабылдағанда тенофовирдің AUC және Сmax мәндерінің сәйкесінше шамамен 35%-ға және 15%-ға артуына әкелді. Тенофовирдің сіңуін оңтайландыру үшін Труваданы тамақпен бірге қабылдауға кеңес беріледі.

Таралуы.

Көктамыр ішіне енгізгеннен кейін эмтрицитабин мен тенофовирдің таралу көлемі сәйкесінше 1,4 л/кг және 800 мл/кг жуықты құрады. Эмтрицитабинді немесе тенофовир дизопроксил фумаратын пероральді түрде енгізгеннен кейін эмтрицитабин мен тенофовир организмнің барлық жеріне кең таралады. Эмтрицитабиннің адам қаны плазмасының ақуыздарымен іn vitro байланысуы <4% құрады және 0,02-ден 200 мкг/мл-ге дейінгі ауқымда концентрацияға тәуелді болған жоқ. Тенофовирдің 0,01-ден 25 мкг/мл-дейінгі концентрация ауқымында тенофовирдің плазма ақуыздарымен немесе қан сарысуы ақуыздарымен in vitro байланысуы сәйкесінше 0,7 және 7,2%-дан азды құрады.

Биотрансформациясы.

Эмтрицитабиннің метаболизмі шектеулі. Эмтрицитабиннің биотрансформациясы оның тиолды бөлігінің тотығып, диастереомерлердің 3’-сульфоксидінің түзілуін (дозаның шамамен 9%-ы) және глюкурон қышқылымен қосылып, 2’-О-глюкуронидтің түзілуін (дозаның шамамен 4%-ы) қамтиды. Іn vitro зерттеулер тенофовир дизопроксил фумаратының да, тенофовирдің де CYP450 ферменттерінің субстраттары болып табылмайтындығын көрсетті. Эмтрицитабин де, тенофовир де препараттың биотрансформациясына қатысатын негізгі адам CYP450 изоформасының кез келгені арқылы препараттың in vitro метаболизмін тежеген жоқ. Сондай-ақ эмтрицитабин де глюкуронидацияға жауап беретін фермент – уридин-5’-дифосфоглюкуронил трансферазаны тежеген жоқ.

Шығарылуы.

Эмтрицитабин несепте (шамамен 86%) және нәжістерде (шамамен 14%) белгілі дозаға толық жеткенде негізінен бүйректер арқылы шығарылады. Эмтрицитабин дозасының 13%-ы несепте үш метаболит түрінде анықталды. Эмтрицитабиннің жүйелік клиренсі орта есеппен минутына 307 мл құрайды. Пероральді түрде енгізуден кейін эмтрицитабиннің жартылай шығарылу кезеңі 10 сағатқа жуықты құрайды.

Тенофовир негізінен бүйректер арқылы, сүзілу жолымен де, сондай-ақ белсенді тубулярлы тасымал жүйесі жәрдемімен де шығарылады, мұндайда көктамыр ішіне енгізілгеннен кейін дозаның шамамен 70-80%-ы өзгермеген күйінде несеппен бірге шығарылады. Тенофовирдің шамамен орташа клиренсі минутына 307 мл-ге жуықты құрайды. Бүйректік клиренсі минутына шамамен 210 мл деп бағаланды, бұл гломерулярлы сүзілу жылдамдығын арттырады. Бұл тубулярлы секреция тенофовирдің шығарылуының маңызды бөлігі болып табылатындығын көрсетеді. Пероральді түрде енгізуден кейін тенофовирдің жартылай шығарылу кезеңі 12-18 сағатқа жуықты құрайды.

Жасы.

Эмтрицитабинге немесе тенофовирге фармакокинетикалық зерттеулер егде жастағы емделушілерде (65 жастан бастап) жүргізілген жоқ. Жалпы алғанда, жаңа туған нәрестелерде, кіші жастағы балаларда және жасөспірімдерде (4 айлықтан 18 жасқа дейінгі жас ауқымында) эмтрицитабиннің фармакокинетикасы ересектерде байқалғанға ұқсас болады. Балаларда және жасөспірімдерде (18 жасқа толмаған) тенофовирдің фармакокинетикасына зерттеулер жүргізілген жоқ.

Жынысы.

Эмтрицитабиннің және тенофовирдің фармакокинетикасы еркек және әйел емделушілерде бірдей.

Этникалық тегі.

Әртүрлі этникалық топ өкілдерінде эмтрицитабин фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар байқалған жоқ. Тенофовирдің фармакокинетикасының ерекшеліктері әртүрлі этникалық топтардың өкілдерінде зерттелген жоқ.

Бүйрек функцияның бұзылулары.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде жекелей препараттар түрінде немесе Трувада құрамында бір реттік енгізуден кейін эмтрицитабин мен тенофовирдің фармакокинетикасы бойынша деректер шектеулі. Фармакокинетика параметрлері бүйрек функциясының әртүрлі дәрежелі бұзылулары бар, АИВ жұқпаған емделушілерге 200 мг эмтрицитабиннің немесе 245 мг тенофовир дизопроксилінің бір реттік дозасын енгізгеннен кейін анықталды. Бүйрек функциясының бұзылу дәрежесі креатинин клиренсінің (CrCl) бастапқы мәніне сәйкес анықталды (CrCl > 80 мл/мин болғанда бүйрек функциясы қалыпты; CrCl = 50-79 мл/мин. болғанда елеусіз бұзылулар; CrCl = 30-49 мл/мин. болғанда орташа бұзылулар және CrCl = 10-29 мл/мин. болғанда ауыр бұзылулар).

Эмтрицитабинге орташа (%CV) экспозиция бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі 12 (25%) мкг*сағ./мл-ден бүйрек функциясының елеусіз, орташа және ауыр бұзылулары бар емделушілердегі, сәйкесінше, 20 (6%) мкг*сағ./мл, 25 (23%) мкг*сағ./мл және 34 (6%) мкг*сағ./мл дейін артты.

Тенофовирге орташа (%CV) экспозиция бүйрек функциясы қалыпты емделушілердегі 2 185 (12%) нг*сағ./мл-ден бүйрек функциясы елеусіз, орташа және ауыр бұзылулары бар емделушілердегі сәйкесінше 3 064 (30%) нг*сағ./мл, 6 009 (42%) нг*сағ./мл және 15 985 (45%) нг*сағ./мл-ге дейін артты.

Бүйректің орташа бұзылулары бар емделушілерде Труваданы дозалау аралығын арттыру, бүйрек функциясы қалыпты емделушілермен салыстырғанда, қан плазмасында ең жоғары шектегі концентрацияларға және Cmin өте төмен деңгейіне әкеледі деп күтіледі. Мұның клиникалық маңызы белгісіз.

Терминалды сатыдағы бүйрек ауруы (end-stage renal disease – ESRD) бар, гемодиализ қажет болатын емделушілерде препаратқа экспозиция эмтрицитабинде 72 сағат ішінде 53 (19%) мкг*сағ./мл-ге дейін және тенофовирде 48 сағат ішінде 42 857 (29%) нг*сағ./мл-ге дейін едәуір артты.

Креатинин клиренсі минутына 30-49 мл емделушілер үшін Труваданы дозалау аралығын өзгерту керек. Трувада CrCl < 30 мл/мин емделушілер немесе гемодиализдегілер үшін қолданылмайды (

Қолдану тәсілі және дозалары

бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылған, АИВ жұқпасы жұққан емделушілерде қауіпсіздігіне, вирусқа қарсы белсенділігіне және тенофовир дизопроксил фумаратының эмтрицитабинмен біріктірілімінің фармакокинетикасына баға беру үшін аздаған клиникалық зерттеулер жүргізілді. Бастапқы креатинин клиренсі минутына 50-60 мл болатын емделушілердің қосалқы тобында препаратты тәулігіне 1 рет қабылдау тенофовир экспозициясының 2-4 есе жоғарылауына және бүйрек функциясының нашарлауына әкелді.

Бауыр функциясының бұзылулары.

Бауыр функциясы бұзылған емделушілерде Труваданың фармакокинетикасы зерттелген жоқ. Алайда бауыр функциясы бұзылған емделушілерде Трувада үшін дозаны түзету қажеттілігінің ықтималдылығы аз.

Эмтрицитабиннің фармакокинетикасы бауыр қызметінің әртүрлі дәрежелі жеткіліксіздігі бар, В гепатиті вирусын жұқтырмаған емделушілерде зерттелген жоқ. Жалпы алғанда, В гепатиті вирусын жұқтырған емделушілерде эмтрицитабиннің фармакокинетикасы дені сау адамдар мен АИВ жұқтырған емделушілердегі фармакокинетикаға ұқсас болды.

245 мг тенофовир дизопроксилінің бір реттік дозасы Child-Pugh-Turcotte (CPT) жіктеліміне сәйкес анықталған бауыр функциясының әртүрлі дәрежелі бұзылуы бар, АИВ жұқтырмаған емделушілерде қолданылды. Бауыр функциясы бұзылған емделушілерде тенофовир фармакокинетикасының параметрлері елеулі өзгерістерге ұшыраған жоқ, бұл осы емделушілер үшін дозаны түзету қажеттілігінің жоқтығын көрсетті. Бауыр функциясы бұзылмаған адамдарда тенофовирдің Cmax мен AUC00-∞ орташа (%CV) мәндері, бауыр функциясының орташа бұзылулары бар емделушілердегі 289 (46,0%) нг/мл және 2 310 (43,5%) нг*сағ./мл-мен және бауыр функциясының ауыр бұзылулары бар емделушілерде 305 (24,8%) нг/мл және 2 740 (44,0%) нг*сағ./мл-мен салыстырғанда, сәйкесінше 223 (34,8%) нг/мл және 2 050 (50,8%) нг*сағ./мл құрады.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі және фармакодинамикалық әсерлері.

Эмтрицитабин – бұл цитидиннің нуклеозидтік аналогы. Тенофовир дизопроксил фумараты тенофовирге, нуклеозид монофосфатына (нуклеотид) аденозин монофосфаты аналогына in vivo айналады. Эмтрицитабин де, сонымен қатар тенофовир де белсенділік көрсетеді, бұл адам иммунитеті вирусына (АИВ-1 және АИВ-2) және В гепатиті вирусына тән болып табылады.

Эмтрицитабин мен тенофовир жасушалық ферменттермен фосфорланып, сәйкесінше эмтрицитабин трифосфатын және тенофовир дифосфатын түзеді. Іn vitro зерттеулер эмтрицитабинді де, сонымен қатар тенофовирді де біріктірген кезде жасушаларда толық фосфорлануы мүмкін екендігін көрсетті. Эмтрицитабин трифосфаты және тенофовир дифосфаты АИВ-1 кері транскриптазасын бәсекелес тежейді, бұл вирустың ДНҚ тізбегінің үзілуіне әкеледі.

Эмтрицитабин мен тенофовир дифосфаты сүт қоректілердің ДНҚ полимеразасының әлсіз тежегіштері болып табылады, олардың in vitro және in vivo митохондриялық уыттану белгілері жоқ.

Вирусқа қарсы in vitro белсенділігі.

Синергиялық антивирустық белсенділік эмтрицитабин мен тенофовирді біріктіргенде in vitro байқалды. Синергиялық әсерлерге қосымшалар протеаза тежегіштерімен және АИВ кері транскриптазасының нуклеозидтік және нуклеозидтік емес тежегіштерінің аналогтарымен біріктірілген зерттеулер кезінде байқалды.

Төзімділігі.

Эмтрицитабинде M184V/I алмасудың немесе тенофовирде K65R алмасудың дамуымен байланысты АИВ-1 жұқтырған кейбір емделушілерде де in vitro төзімділік байқалды. Эмтрицитабинге немесе тенофовирге төзімділіктің басқа жолдары анықталған жоқ. M184V/I алмасқан эмтрицитабин-төзімді вирустар ламивудинге кросс-төзімді болды, бірақ диданозинге, ставудинге, тенофовирге және зидовудинге сезімталдығын сақтады. K65R алмасу абакавирмен немесе диданозинмен қайтарып алынуы мүмкін және осы заттарға, сондай-ақ ламивудинге, эмтрицитабинге және тенофовирге төзімділігінің төмендеуіне әкеледі. АИВ-1 бар, K65R алмасқан емделушілерге тенофовир дизопроксил фумаратын қолдануға жол бермеген жөн.

АИВ-1 бар, M41L немесе L210W кері транскриптазаның алмасуын қамтитын тимидин аналогтарымен (thymidine analogue associated mutations – TAMs) байланысты, үш немесе одан да көбірек алмасулар білінетін емделушілер тенофовир дизопроксил фумаратына төмен сезімталдық көрсетті.

Іn vivo төзімділігі (бұрын антиретровирустық препараттармен ем қабылдамаған емделушілер).

Ашық рандомизирленген клиникалық зерттеулер (GS-01-934) барысында бұрын антиретровирустық препараттармен ем қабылдамаған емделушілерде генотиптеу 48, 96 немесе 144 аптада РНҚ > 400 копий/мл АИВ айғақталған барлық емделушілердің қан плазмасынан алынған АИВ-1 изоляттарда, немесе зерттелетін препаратты енгізуді мезгілінен ерте тоқтатқан сәтте жүргізілді. 144 аптадағы жағдай бойынша:

  • жүргізілген талдауға сәйкес, M184V/I алмасу эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты/эфавиренз қабылдаған топтағы емделушілерден алынған 19 (10,5%) изоляттың 2-уінде, және ламивудин/зидовудин/эфавиренз қабылдаған топтағы емделушілерде талданған 29 (34,5%) изоляттың 10-ында дамыды (эмтрицитабин+тенофовира дизопроксил фумаратын қабылдаған топтағы барлық емделушілер арасында, ламивудин/зидовудин қабылдаған топтағы барлық емделушілермен салыстырғанда, Фишердің нақты критерийі бойынша р мәні < 0.05);
  • талдау жасалған вирустардың біреуінде де K65R алмасу болған жоқ;
  • эфавирензге генотиптік төзімділік, негізінен K103N алмасу, салыстыру тобындағы 29 (72%) емделушінің 21-мен салыстырғанда, эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты/эфавиренз қабылдаған топтағы емделушілердің 19-ының (68%) 13-інен алынған вируста дамыды.

Қолданылуы

- ересектерде АИВ-1 жұқпаны басқа антиретровирусты препараттармен біріктіріп емдеуде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Емді АИВ жұқпаларын емдеу тәжірибесі бар дәрігер бастауы тиіс.

Ересектер: Труваданың ұсынылатын дозасы тәулігіне 1 рет пероральді түрде қабылданатын 1 таблетканы құрайды. Тенофовирдің сіңуін оңтайландыру үшін Труваданы тамақпен бірге қабылдау керек. Тіпті жеңіл тағамның өзі біріктірілген таблеткадан тенофовирдің сіңуін жақсартады (

Фармакокинетикасы

бөлімін қараңыз).

Егде жастағы емделушілер. 65 жастан асқан емделушілер үшін дозалауға қатысты ұсынымдар құруға негіз болатын деректер жоқ. Алайда бүйрек қызметі жеткіліксіздігінің белгілері жоқ болған кезде ұсынылған тәуліктік дозаны түзету егде жастағы емделушілер үшін қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылулары. Эмтрицитабин мен тенофовир организмнен несеппен бірге шығарылады, сондықтан эмтрицитабин мен тенофовирдің әсері бүйрек функциясы бұзылған емделушілерде күшейеді. Бүйрек функциясының орташа және ауыр бұзылулары бар (креатинин клиренсі < 50 мл/мин.) емделушілерде Труваданы қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде деректер шектеулі. Ұзақ мерзімдік келешекте бүйрек функциясының аздаған бұзылуларына қатысты (креатинин клиренсі 50–80 мл/мин.) қауіпсіздік көрсеткіштеріне баға беру жүргізілген жоқ. Осы себепті бүйрек функциясының бұзылулары бар емделушілерге Труваданы, егер емдеудің потенциалды пайдасы потенциалды қаупінен басым деп есептелген жағдайда ғана, қолданған жөн. Бүйректік бұзылулары бар емделушілер бүйрек функциясын мұқият қадағалауы қажет (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз). Креатинин клиренсі минутына 30-49 мл ауқымда болатын емделушілер үшін дозалау аралығын түзетуге кеңес беріледі.

Дозалаудың бұндай түзетулері клиникалық зерттеулерде айғақталған жоқ, сондықтан мұндай емделушілердің емге клиникалық жауабын мұқият бақылаған жөн (

Айрықша нұсқаулар

және

Фармакокинетикасы

бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясының мардымсыз бұзылулары (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин). Тәулігіне 1 рет 1 таблеткадан қабылдау керек (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясының орташа бұзылулары (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин). Труваданы әрбір 48 сағат сайын қабылдау керек керек (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясының ауыр бұзылулары (креатинин клиренсі <30 мл/мин) және гемодиализдегі емделушілер. Трувада бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) емделушілер үшін және гемодиализді қажет ететін емделушілерге ұсынылмайды, өйткені біріктірілген таблеткалармен дозаны қажетті азайтуға қол жеткізуге болмайды.

Бауыр функциясының бұзылулары. Дозаны түзету қажет емес.

В гепатиті вирусын және АИВ ко-жұқпасын жұқтырған емделушілерде Трувадамен емдеуді тоқтатқанда, мұндай емделушілер гепатиттің өршу белгілеріне қатысты мұқият бақылауда болуы тиіс (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз).

Қолдану тәсілі

Таблетканы жұту қажет. Егер емделушілерге жұту қиын болса, онда Трувада таблеткасын оны шамамен 100 мл суда, апельсин немесе жүзім шырынында еріткеннен кейін бірден қабылдауына болады.

Егер дозаны қабылдауды өткізіп алса, дозаны қабылдаудың әдеттегі уақытынан бері 12 сағаттан аз уақыт өтсе, онда емделуші Труваданы тамақпен бірге тезірек қабылдауына және препаратты қабылдаудың әдеттегі режиміне оралуына болады. Егер дозаны қабылдаудың әдеттегі уақытынан бері 12 сағаттан астам уақыт өтсе және препараттың келесі дозасын қабылдайтын уақыт жақындап қалса, онда емделуші өткізіп алған дозаны қабылдамағаны жөн, бірақ препаратты қабылдаудың әдеттегі режиміне оралуы қажет.

Егер Труваданы қабылдағаннан кейін 1 сағат ішінде емделуші құсса, тағы бір таблетка қабылдағаны жөн. Егер емделуші Труваданы ішкеннен кейін 1 сағаттан астам уақыт өткенде құсса, онда тағы бір таблетка қабылдамағаны жөн.

Жағымсыз әсерлері

Ашық рандомизирленген клиникалық зерттеулерде (GS-01-934) эмтрицитабинді және/немесе тенофовир дизопроксил фумаратын қолданумен байланысты болуы мүмкін жүректің айнуы (12%) және диарея (7%) сияқты жағымсыз реакциялар жөнінде жиірек мәлімделді. Осы зерттеудегі эмтрицитабиннің және тенофовир дизопроксил фумаратының қауіпсіздік бейіні бұған дейін әрқайсысы басқа антиретровирустық дәрілермен бірге қолданылған заттарға қатысты алынған тәжірибеге сәйкес келді.

Кейде сүйек аномалияларына әкелетін (сынулардың пайда болуына сирек ықпал ететін) тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған емделушілерде бүйрек функциясы бұзылуының, бүйрек қызметі жеткіліксіздігінің және проксимальді бүйрек тубулопатиясының (Фанкони синдромын қоса) сирек жағдайлары жөнінде мәлімдемелер алынды. Труваданы қабылдап жүрген емделушілерде бүйрек функциясына бақылау жүргізу қажет (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз).

Тенофовир дизопроксил фумаратымен және эмтрицитабинмен лактат-ацидоз, май дегенерациясы бар ауыр гепатомегалия және липодистрофия сияқты құбылыстармен байланысты (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз). Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені жағымсыз әсерлер қаупінің жоғарылауына әкеп соғуы мүмкін (

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

бөлімін қараңыз). Панкреатитпен және лактат-ацидозбен ауыру, кейде өліммен аяқталу жағдайлары жөнінде сирек мәлімделді (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз).

В гепатиті вирусын және АИВ ко-жұқпасын жұқтырған емделушілерде Трувадамен емдеуді тоқтату гепатиттің ауыр күрт өршуімен астасуы мүмкін (

Айрықша нұсқаулар

бөлімін қараңыз).

Трувада компоненттерімен емдеуге ықтимал қатысы бар жағымсыз реакциялар төменде ағзалар класы және жиілігі бойынша берілген. Әрбір топ аясында жиілігі бойынша жағымсыз құбылыстар ауырлығының азаю ретімен берілген. Жағымсыз реакциялар жиілігі бойынша былай белгіленеді: өте жиі (≥ 1/10), жиі ( ≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін) және сирек (≥ 1/10 000-нан < 1/1000 дейін).

1 кесте

Клиникалық зерттеулер және постмаркетингтік талдаулар негізінде Труваданың жекелеген компоненттерімен байланысты болатын жағымсыз реакциялар жөнінде қысқаша деректер.

Жиілігі

Эмтрицитабин

Тенофовир дизопроксил фумараты

Қан және лимфатикалық жүйе тарапынан бұзылулар

Жиі:

нейтропения

Жиі емес:

анемия3

Иммунды жүйе тарапынан бұзылулар

Жиі:

аллергиялық реакция

Тамақтану және зат алмасу тарапынан бұзылулар

Өте жиі:

гипофосфатемия1

Жиі:

гипергликемия, гипертриглицеридемия

Жиі емес:

гипокалиемия1

Сирек:

лактат-ацидоз2

Психиканың бұзылулары

Жиі:

ұйқысыздық, аномальді түс көрулер

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Өте жиі:

бас ауыру

бас айналу

Жиі:

бас айналу

бас ауыру

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Өте жиі:

диарея, жүректің айнуы

диарея, құсу, жүректің айнуы

Жиі:

амилаза деңгейінің жоғарылауы, панкреатиттік амилаза деңгейінің жоғарылауын қоса, сарысу липазасы деңгейінің жоғарылауы, құсу, іштің ауыруы, диспепсия

іштің ауыруы, іштің кебуі, метеоризм

Жиі емес:

панкреатит2

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Жиі:

сарысуда аспартатаминотрансфераза (АСТ) деңгейінің жоғарылауы және/немесе сарысуда аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің жоғарылауы, гипербилирубинемия

трансаминазаның жоғары деңгейі

Сирек:

бауырдың майлы дистрофиясы2, гепатит

Тері және теріастылық тіндер тарапынан бұзылулар

Өте жиі:

бөртпе

Жиі:

везикулобуллезді бөртпе, пустулярлы бөртпе, макулопапулезді бөртпе, бөртпе, қышыну, уртикарлы бөртпе, тері пигментациясының бұзылуы (күшейген пигментация)3

Жиі емес:

ангионевротикалық ісіну

Сирек:

ангионевротикалық ісіну

Қаңқа-бұлшықет және дәнекер тіндері тарапынан бұзылулар

Өте жиі:

креатинкиназаның жоғары деңгейі

Жиі емес:

рабдомиолиз1, бұлшықет әлсіздігі1

Сирек:

остеомаляция (сүйектердің ауыруы ретінде білінеді және сыну себептерінің бірі болып табылуы жиі емес)1, 4, миопатия1

Бүйректер және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Жиі емес:

креатинин деңгейінің жоғарылауы, протеинурия

Сирек:

бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі (жедел және созылмалы), жедел тубулярлы некроз, проксимальді бүйрек тубулопатиясы (соның ішінде Фанкони синдромы), нефрит (соның ішінде жедел интерстициальді нефрит)4, нефрогенді қантсыз диабет

Жалпы бұзылыстар және енгізген жердегі бұзылулар

Өте жиі:

астения

Жиі:

ауыру, астения

1 Бұл жағымсыз реакция проксимальді бүйрек тубулопатиясы салдарынан дамуы мүмкін. Оның мұндай жағдай жоқ болғанда тенофовир дизопроксил фумаратымен себептік байланысы бар деп саналмайды.

2 Өте нақты ақпаратты

Айрықша нұсқаулар

бөлімінен қараңыз.

3 Эмтрицитабинді балаларға қолданған жағдайда анемия жөнінде мәлімдемелер жиі түсті, ал тері пигментациясының бұзылуы (пигментацияның күшеюі) жөнінде – өте жиі.

4 Бұл жағымсыз реакция постмаркетингтік бақылау барысында анықталды, бірақ ересектерде рандомизирленген бақыланатын клиникалық зерттеулерде немесе, эмтрицитабинге қарай, АИВ жұқтырған балаларда клиникалық зерттеулерде, немесе тенофовир дизопроксил фумаратына қарай, тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуге рұқсат етілген рандомизирленген бақыланатын клиникалық зерттеулерде немесе ауқымды бағдарламада анықталған жоқ. Жиілік категориясына рандомизирленген бақыланатын клиникалық зерттеулерде (n = 1,563) эмтрицитабин қабылдаған емделушілердің, немесе рандомизирленген бақыланатын клиникалық зерттеулерде немесе емдеуге рұқсат етілген ауқымды бағдарламада (n = 7,319) тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған емделушілердің жалпы саны негізінде жүргізілген статистикалық есеп деректеріне сай баға берілді.

Жағымсыз реакциялар пайда болған кезде емдеуші дәрігерге қаралу қажет.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- әсер етуші заттарына немесе қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

- 18 жасқа дейінгі балаларға және жасөспірімдерге.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Труваданың құрамында эмтрицитабин және тенофовир дизопроксил фумараты бар болғандықтан, осы заттардың әрқайсысын жеке қолданғанда байқалған кез келген өзара әрекеттесулер Трувадада да болуы мүмкін. Өзара әрекеттесулерге зерттеулер тек ересектерде ғана жүргізілді.

Эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратын бірге қабылдағанда эмтрицитабиннің және тенофовирдің стационарлық жағдайдағы фармакокинетикасы, әрбір дәрілік препаратты жеке енгізумен салыстырғанда, өзгеріске ұшыраған жоқ.

Іn vitro және клиникалық фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге жүргізілген зерттеулер эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының басқа дәрілік заттармен бірге қатысуымен СҮР450 арқылы жүретін өзара әрекеттесулері мүмкіндігінің төмен болатынын көрсетті.

Бір мезгілде қолдануға ұсынылмайды.

Эмтрицитабинмен ұқсастығына байланысты Труваданы ламивудин сияқты цитидиннің басқа аналогтарымен бір мезгілде қолданбаған жөн.

Бекітілген біріктірілім болып табылатын Труваданы оның компоненттері, эмтрицитабин немесе тенофовир дизопроксил фумараты бар басқа дәрілік заттармен бір мезгілде қолданбаған жөн.

Труваданы адефовир дипивоксилімен бір мезгілде қолданбаған жөн.

Диданозин.

Труваданы диданозинмен бір мезгілде қолдануға кеңес берілмейді.

Бүйректер арқылы шығарылатын дәрілік заттар.

Эмтрицитабин мен тенофовир көбіне бүйректер арқылы шығарылатын болғандықтан, Труваданы бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелесетін дәрілік препараттармен бірге (мысалы, цидофовирмен бірге) енгізу эмтрицитабиннің, тенофовирдің және/немесе бір мезгілде енгізілетін дәрілік препараттардың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.

Труваданы бір мезгілде немесе қолданылғанына көп уақыт өте қоймаған нефроуытты дәрілік заттармен бірге (мысалы, аминогликозидтермен, В амфотерицинмен, фоскарнетпен, ганцикловирмен, пентамидинмен, ванкомицинмен, цидофовирмен және интерлейкин - 2) қолдануға жол бермеу қажет.

Үштік нуклеозидтік ем.

Тенофовир дизопроксил фумаратын ламивудинмен және абакавирмен, сондай-ақ ламивудинмен және диданозинмен тәулігіне 1 рет енгізу сызбасы бойынша біріктірудің ерте сатысында сәтсіз вирусологиялық ем жиілігінің жоғарылағаны және төзімділіктің пайда болғаны жөнінде мәлімдемелер түсті. Ламивудин мен эмтрицитабин арасында құрылымдық жақын ұқсастық, сондай-ақ осы екі заттың фармакокинетикасы мен фармакодинамикасында да ұқсастық бар. Сондықтан мұндай мәселелер Труваданы үшінші нуклеозидтік аналогтармен бірге қолданғанда да байқалуы мүмкін.

Басқа да өзара әрекеттесулер.

Трувада компоненттері, протеаза тежегіштері және кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері арасындағы өзара әрекеттесулер төмендегі 2 кестеде берілген (артуы «↑», азаюы – «↓», өзгерістең жоқтығы – «↔», тәулігіне екі рет – «b.i.d.» және тәулігіне бір рет – «q.d.» белгіленген). 90% сенім аралығының деректері жақшаларда көрсетілген.

2 кесте

Труваданың жеке компоненттері мен басқа дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесулері

Емдеу бағыты бойынша дәрілік зат

(мг доза)

Препарат деңгейіне ықпалы,

AUC, Cmax, Cmin орташа пайыздық өзгерісі деректер болған кезде

90% сенім аралығымен (механизм)

Трувадамен бір мезгілде енгізуге қатысты ұсыным (200 мг эмтрицитабин, 300 мг тенофовир дизопроксил фумараты)

ЖҰҚПАЛАРҒА ҚАРСЫ

Антиретровирустық

Протеаза тежегіштері

Атазанавир/Ритонавир/Тенофовир дизопроксил фумараты

(300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.)

Атазанавир:

AUC: ↓ 25 % (↓ 42 - ↓ 3)

Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 - ↑ 5)

Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 - ↑ 10)

Тенофовир:

AUC: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 34 %

Cmin: ↑ 29 %

Дозаны түзету керек емес. Тенофовирге ұлғайған экспозиция тенофовирмен байланысты жағымсыз құбылыстарды, бүйректік бұзылуларды қоса, күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет.

Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Дарунавир/Ритонавир/Тенофовир дизопроксил фумараты

(300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.)

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Дозаны түзету керек емес. Тенофовирге ұлғайған экспозиция тенофовирмен байланысты жағымсыз құбылыстарды, бүйректік бұзылуларды қоса, күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет.

Дарунавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Лопинавир/Ритонавир/Тенофовир дизопроксил фумараты

(400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.)

Лопинавир/Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 32 % (↑ 25 - ↑ 38)

Cmax.: ↔

Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 - ↑ 66)

Дозаны түзету керек емес. Тенофовирге ұлғайған экспозиция тенофовирмен байланысты жағымсыз құбылыстарды, бүйректік бұзылуларды қоса, күшейтуі мүмкін. Бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет.

Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері

Диданозин/Тенофовир дизопроксил фумараты

Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде енгізу диданозинге жүйелік экспозицияның 40–60%-ға жоғарылауына әкеледі , бұл диданозинмен байланысты жағымсыз құбылыстар қаупін арттыруы мүмкін. Панкреатит және лактат-ацидоздың жиі емес, кейде өлімге әкелетін жағдайлары жөнінде мәлімделді. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді тәулігіне 400 мг дозада бір мезгілде қолдану CD4 жасушалар санының едәуір азаюымен байланысты болды, жасушаішілік өзара әсермен байланысты болуы да мүмкін, бұл фосфорланған (яғни белсенді) диданозинді арттырады. Тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеумен бір мезгілде қолданылатын диданозиннің 250 мг-ғы азайтылған дозасы АИВ-1 жұқпасын емдеу үшін бірнеше рет зерттелген біріктірілімдерде сәтсіз вирусологиялық ем жиілігінің жоғарылағаны жөніндегі мәлімдемелермен байланысты болды.

Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдануға кеңес берілмейді.

Диданозин/

Эмтрицитабин

Өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.

Басқа дәрілік заттармен жүргізілген зерттеулер.

Эмтрицитабин.

In vitro эмтрицитабин адамның келесі CYP450 изоформаларының: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 кез келгені арқылы болатын метаболизмді тежеген жоқ. Эмтрицитабин глюкуронидацияға жауап берген ферментті тежеген жоқ.

Эмтрицитабинді индинавирмен, зидовудинмен, ставудинмен немесе фамцикловирмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Тенофовир дизопроксил фумараты.

Тенофовир дизопроксил фумаратын ламивудинмен, индинавирмен, эфавирензбен, нельфинавирмен, саквинавирмен (күшейтілген ритонавирмен), метадонмен, рибавиринмен, рифампицинмен, адефовир дипивоксилмен және гормональді контрацептив норгестиматпен/этинилэстрадиолмен бір мезгілде қолданғанда клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Трувада.

Такролимді Трувадамен бір мезгілде қолдану клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулерге әкелген жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Оппортунистік жұқпалар.

Трувада немесе кез келген басқа антиретровирустық ем қабылдап жүрген емделушілерде оппортунистік жұқпалар және АИВ жұқпаларының басқа да асқынуларының пайда болуы жалғасуы мүмкін, осылайша, олар АИВ-мен байланысты аурулары бар емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігерлердің қалтқысыз клиникалық бақылауында болуы тиіс.

АИВ жұғуы.

Емделушілерді антиретровирустық емнің, Труваданы қоса, басқа адамдарға жыныстық қатынас немесе қан арқылы АИВ жұқпасының жұғуына жол бермейтініне дәлелдердің жоқ екендігінен хабардар ету қажет. Тиісті сақтық шараларын қолдануды жалғастыру қажет.

Бүйрек функциясының бұзылулары.

Эмтрицитабин мен тенофовир негізінен бүйректер арқылы гломерулярлы сүзілу мен белсенді тубулярлы секрецияның бірігуі жолымен шығарылады. Клиникалық іс-тәжірибеде тенофовир дизопроксил фумаратын қолданған кезде бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылулары, креатинин деңгейінің жоғарылауы, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) жөнінде мәлімдемелер түсті (

Жағымсыз әсерлері

бөлімін қараңыз).

Барлық емделушілерде Трувадамен емдеуді бастағанға дейін креатинин клиренсін есептеу және емнің алғашқы жылы ішінде әрбір 4 апта сайын, ал содан кейін әрбір 3 ай сайын бүйрек функциясына (креатинин клиренсіне және сарысудағы фосфат деңгейіне) бақылау жүргізу керек. Бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар емделушілерде, бұрын адефовир дипивоксилін қолдану кезінде бүйректер тарапынан бұзылулар болған емделушілерді қоса, бүйрек функциясын жиі бақылау қажет.

Бүйрек функциясы бұзылған (креатинин клиренсі <80 мл/мин) емделушілер, гемодиализдегі емделушілерді қоса.

Бүйректер үшін Труваданың қауіпсіздігі бүйрек функциясы бұзылған (креатинин клиренсі <80 мл/мин) емделушілерде шектеулі дәрежеде зерттелді. Креатинин клиренсі 30-49 мл/мин емделушілер үшін қабылдаулар арасындағы аралықты түзету керек (

Қолдану тәсілі және дозалары

бөлімін қараңыз). Клиникалық зерттеулердің шектеулі деректері дозаларды қабылдау арасындағы аралықтардың артуы оңтайлы еместігін және уыттылықтың жоғарылауына және үйлеспейтін реакцияларға әкеп соғуы мүмкін екендігін көрсетеді. Бұдан басқа, клиникалық зерттеулер барысында әрбір 24 сағат сайын тенофовир дизопроксил фумаратын эмтрицитабинмен біріктіріп қабылдаған емделушілердің қосалқы тобында (креатинин клиренсі 50-60 мл/мин) тенофовирдің ықпалы 2-4 есе жоғары болғаны, ал емделушілерде бүйрек функциясының нашарлағаны анықталды (

Фармакокинетикасы

бөлімін қараңыз). Сондықтан Труваданы креатинин клиренсі <60 мл/мин болатын емделушілерге қолданғанда пайда-қаупінің арақатынасына мұқият баға беру және бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет. Бұдан басқа, Труваданы дозаларды қабылдау арасындағы үлкен аралықпен қабылдап жүрген емделушілерде емдеуге клиникалық реакцияны мұқият бақылаған жөн. Труваданы бүйрек функциясының ауыр бұзылулары бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) емделушілерге және гемодиализ қажет болатын емделушілерге қолданбау керек, өйткені біріктірілген таблеткамен дозаны қажетінше азайтуға келмейді (

Қолдану тәсілі және дозалары

және

Фармакокинетикасы

бөлімін қараңыз).

Егер Труваданы қабылдап жүрген кез келген емделушіде қан сарысуындағы фосфат деңгейі < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) болса немесе креатинин клиренсі минутына <50 мл-ге дейін төмендесе, онда бір апта бойы бүйрек функциясына, қандағы глюкоза, қандағы калий деңгейлерін және несептегі глюкоза концентрацияларын анықтауды қоса, қайтада баға берген жөн. Сондай-ақ креатинин клиренсі минутына < 50 мл-ге дейін төмендеген, немесе қан сарысуындағы фосфат деңгейі < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л) дейін төмендеген емделушілерді Трувадамен емдеуді тоқтату қажеттілігін қарастырған жөн.

Труваданы бір мезгілде немесе қолданылғанына көп бола қоймаған нефроуытты дәрілік препараттармен бірге қолданбау керек (

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

бөлімін қараңыз). Егер Труваданы және нефроуытты дәрілерді бір мезгілде қолданбасқа болмаса, бүйрек функциясын апта сайын бақылау қажет.

АИВ-1 штаммдарында алмасу бар емделушілер.

Антиретровирустық препараттармен емделген және АИВ-1 штамдарында K65R алмасу бар емделушілерге Труваданы қолданбаған жөн (

Фармакодинамикасы

бөлімін қараңыз).

Сүйектерге ықпалы.

Тенофовир дизопроксил фумараты ламивудинмен және эфавирензбен біріктірілген ставудинмен салыстырылған 144 апталық бақыланатын клиникалық зерттеулер барысында, екі эксперименттік топтарда бұрын антриретровирустық ем қабылдамаған емделушілерде ортан жілік пен омыртқа сүйектерінің минералды тығыздығының аздап азайғаны байқалды. Омыртқа сүйектерінің минералды тығыздығының азаюы және сүйек тіндері биомаркерлерінің бастапқы мәндерімен салыстырғанда өзгеруі тенофовир дизопроксил фумаратын 144 аптаға дейін қабылдаған топта едәуір көп болды. Ортан жілік сүйегінің минералды тығыздығының азаюы осы топта 96 аптаға дейін едәуір жоғары болды. Әйтсе де, 144 аптадан кейін сынулардың жоғары қаупі немесе сүйек тінінің қалыптан клиникалық тұрғыдан елеулі ауытқуларына айғақтамалар байқалмады.

Сүйек жағдайының бұзылулары (олардың сыну себептерінің бірі болуы жиі емес) проксимальді бүйректік тубулопатиямен байланысты болуы мүмкін (

Жағымсыз әсерлері

бөлімін қараңыз). Сүйек аномалияларына күдіктенгенде тиісті кеңестер алған жөн.

АИВ бар және В немесе С типті вирус гепатиттерін қатар жұқтырған емделушілер.

GS-01-934 зерттеулерге шектеулі бөлігі ғана бір мезгілде В типті (n=13) немесе С типті (n=26) гепатит вирусын жұқтырған емделушілер қатысты. Эмтрицитабиннің және тенофовир дизопроксил фумаратының жағымсыз реакцияларының бейіні бір мезгілде АИВ/В типті гепатит вирусын немесе АИВ/С типті гепатит вирусын жұқтырған емделушілерде, қатар жүретін жұқпаларсыз АИВ жұқтырған емделушілерде байқалған бейінге ұқсас болды. Осыған қарамастан, емделушілердің осы популяциясында аспартатаминотрасфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейлерінің жоғарылауы АИВ жұқтырған жалпы популяцияларға қарағанда жиірек байқалады деп күткен жөн.

В немесе С типті созылмалы гепатиті бар, антиретровирустық ем алып жүрген емделушілер бауыр тарапынан ауыр немесе өлімге әкеп соғатын жағымсыз реакциялар қаупіне ұшырайды.

Дәрігерлер, B гепатиті вирусын (HBV) қатар жұқтырған емделушілерде АИВ жұқпасын оңтайлы бақылауға қатысты, АИВ емдеу жөніндегі ағымдағы ұсынымдарға көңіл бөлгені жөн. В немесе С типті гепатитпен байланысты антивирустық емді қатар жүргізген жағдайда тиісті дәрілік заттардың нұсқаулықтарын да қарауы қажет.

В гепатиті вирусының созылмалы жұқпаларын емдеуге қолдануға Труваданың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Эмтрицитабин мен тенофовирді жеке және біріктірілімдерін фармакодинамикалық зерттеулер барысында B гепатиті вирусына қарсы белсенділігі білінді (

Фармакодинамикасы

бөлімін қараңыз). Шектеулі клиникалық тәжірибе эмтрицитабин мен тенофовир дизопроксил фумаратының АИВ жұқпаны бақылау үшін антиретровирустық біріктіріліммен емдеуді қолданғанда В гепатиті вирусына қарсы белсенділік танытатындығын көрсетеді.

АИВ және В гепатиті вирусын қатар жұқтырған емделушілерді Трувадамен емдеуді тоқтату гепатит барысының ауыр қатты нашарлауымен байланысты болуы мүмкін. АИВ және В гепатиті вирусын қатар жұқтырған және Труваданы қабылдауды тоқтатқан емделушілерді клиникалық та, әрі қарай зертханалық та зерттеулер арқылы, қалайда, емдеуді тоқтатқаннан кейін бірнеше ай бойы мұқият бақылау белгіленуі тиіс. Қажет болған жағдайда В гепатитін емдеуді қайта бастау өзін ақтауы мүмкін. Бауыр аурулары дамыған немесе циррозы бар емделушілер үшін емдеуді тоқтатпау керек, өйткені емдеуден кейін гепатиттің өршуі бауырдың декомпенсациясына әкеп соғуы мүмкін.

Бауыр аурулары.

Емдеуді бастағанға дейін бауыр функциясының елеулі бұзылулары бар емделушілер үшін Труваданың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Трувада мен эмтрицитабиннің фармакокинетикасы бауыр функциясы бұзылған емделушілерде зерттелмеді. Тенофовирдің фармакокинетикасы бауыр функциясы бұзылған емделушілерде зерттелді, және бұл емделушілер үшін дозаны түзетудің қажеті жоқ. Ең төмен бауыр метаболизмі мен эмтрицитабиннің бүйрек арқылы шығарылуының нәтижесінде бауыр функциясының бұзылған емделушілерде Трувада дозасын түзетудің қажет болу ықтималдылығы аз (

Фармакокинетикасы

бөлімін қараңыз).

Созылмалы белсенді гепатитті қоса, бауыр функциясының бұзылуы бұрыннан бар емделушілерде бірктірілген антиретровирустық ем кезінде және одан кейін бауыр функциясының бұзылу жиілігін стандартты іс-тәжірибеге сай бақылаған жөн. Егер бауыр ауруы барысында нашарлау белгілері бар болса, онда мұндай емделушілерде емдеуде үзіліс жасау немесе оны тоқтату қажеттілігін қарастырған жөн.

Лактат-ацидоз.

Нуклеозидтер аналогтарын қолданған кезде әдетте бауырдың майлы дегенерациясымен байланысты лактат-ацидоз туралы мәлімделді. Ерте симптомдары (симптоматикалық гиперлактатемия) ас қорыту тарапынан қатерсіз симптомдарды (жүректің айнуын, құсуды және іштің ауыруын), спецификалық емес дімкәстікті, тәбеттің жоғалуын, дене салмағының жоғалуын, респираторлы симптомдарды (жиі және/немесе терең тыныс алуды) немесе неврологиялық симптомдарды (қимыл-қозғалыс әлсіздігін) қамтиды. Лактат-ацидозда өлім жоғары болады және бұл панкреатитпен, бауыр қызметінің жеткіліксіздігімен немесе бүйрек қызметінің жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Көптеген жағдайларда лактат-ацидоз бірнеше ай емдегеннен кейін байқалады.

Нуклеозид аналогтарымен емдеуді симптоматикалық гиперлактатемия және метаболикалық/лактат-ацидоз, біртіндеп артатын гепатомегалия немесе аминотрансфераза деңгейінің тез көтерілуі пайда болғанда тоқтату қажет.

Нуклеозидтер аналогтарын гепатомегалиясы, гепатиті немесе бауыр ауруларының және бауырдың майлы дистрофиясының қауіп факторлары (кейбір дәрілік заттар және алкоголь) бар кез келген емделушілерге (әсіресе семіз әйелдерге) қолданғанда сақ болған жөн. С гепатитін қатар жұқтырған және альфа-интерферонмен және рибавиринмен ем қабылдаған емделушілерді емдеу аса қауіпті болуы мүмкін.

Жоғары қауіп тобына кіретін емделушілер мұқият бақылауда болуы тиіс.

Липидтер, липодистрофия және метаболикалық ауытқулар.

Біріктірілген антиретровирустық ем гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинді төзімділік, гипергликемия және гиперлактатемия сияқты қалыптан метаболикалық ауытқулармен байланысты болды.

АИВ жұқпасы бар емделушілерде біріктірілген антиретровирустық ем, шеткергі және беттегі теріастылық майдың жоғалуын, құрсақішілік және висцеральді май мөлшерінің көбеюін, сүт бездерінің гипертрофиясын және арқа-мойын аймағында майдың жиналуын (өгіз өркеш) қоса, организмде майдың қайта таралуымен (липодистрофия) байланысты.

Осы құбылыстардың кейіннен болатын зардаптары күні бүгінге дейін белгісіз. Механизмі жөніндегі деректер толық емес. Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштері; және липоатрофия және кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері арасындағы байланыс жөнінде гипотеза бар. Липодистрофияның жоғары қаупі емделушілердің егде жаста болуы сияқты жекелей факторлармен, және антиретровирустық емнің ұзаққа созылуы және осыдан метаболизмінің бұзылуы сияқты дәрілік заттармен байланысты факторлармен жүзеге асырылды. Клиникалық зерттеулерге майдың организмде қайта таралуының физикалық белгілеріне баға беру қамтылуы тиіс. Ашқарында қан сарысуындағы липидтердің көрсеткіштеріне және қандағы глюкоза деңгейіне көңіл бөлген жөн. Клиникалық қажеттілік жағдайында липидтердегі метаболизмнің бұзылуын бақылау қажет (

Жағымсыз әсерлері

бөлімін қараңыз).

Тенофовир құрылымы жағынан нуклеозидтердің аналогтарына жатады, сондықтан липодистрофия қаупін жоққа шығаруға болмайды. Алайда бұрын антиретровирустық дәрілермен ем қабылдамаған, АИВ жұқтырған емделушілерден алынған 144 апталық клиникалық деректер тенофовир дизопроксил фумараты жағдайында липодистрофия қаупі, ставудинді қолданған кездегіге қарағанда, егер ол ламивудинмен және эфавирензбен бірге енгізілсе, азырақ болатындығын көрсетеді.

Митохондриальді функцияның бұзылулары.

Нуклеозидтік және нуклеотидтік аналогтар митохондриялардың әртүрлі дәрежелі зақымдануына әкелетіні in vitro және in vivo көрсетілді. Іn utero және/немесе постнатальді кезеңде нуклеозидтік аналогтардың әсеріне ұшыраған ерте жастағы, АИВ теріс балаларда митохондриялар функциясының бұзылулары жөнінде мәлімдемелер түсті. Мәлімделген негізгі жағымсыз құбылыстар гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболикалық бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) болды. Бұл құбылыстар қысқа мерзімдік сипатқа ие. Кештеу басталған кейбір неврологиялық бұзылулар (гипертония, конвульсиялар, аномальді мінез-құлық) жөнінде мәлімдемелер түсті. Неврологиялық бұзылулардың уақытша немесе тұрақты екендігі күні бүгінге дейін белгісіз. In utero нуклеозидтердің және нуклеотидтер аналогтарының әсеріне ұшыраған кез келген нәресте, тіпті АИВ теріс балалар клиникалық және зертханалық бақылаудан және сәйкес келетін белгілер мен симптомдар жағдайында митохондриялық функцияның бұзылу мүмкіндігіне қатысты толық тексерілуден өтуі тиіс. Бұл нәтижелер АИВ вертикальді жұғуының алдын алу үшін жүкті әйелдерге антиретровирустық ем қолдану жөніндегі ағымдағы ұлттық ұсынымдарға ықпалын тигізбейді.

Иммунды реактивация синдромы.

Ауыр иммундық жеткіліксіздігі бар, АИВ жұқтырған емделушілерде біріктірілген антиретровирустық емді (combination antiretroviral therapy – CART) енгізген сәтте асимптоматикалық немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы пайда болуы мүмкін, бұл ауыр клиникалық жағдайларға немесе симптомдардың күшеюіне себеп болуы мүмкін. Әдеттегідей, мұндай реакциялар CART бастағаннан кейін алғашқы бірнеше апта немесе ай ішінде байқалды. Тиісті мысалдары цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе ошақтық микобактериялық симптомдар және Pneumocystis jirovecii пневмониясы болып табылады. Кез келген қабыну симптомдарына баға беру және қажет болғанда ем тағайындау қажет.

Антиретровирустық емді бастағаннан кейін АИВ жұқтырған, В гепатиті вирусының ко-жұқпасын жұқтырған емделушілерде иммундық реактивация синдромымен байланысты гепатиттің жедел нашарлауы дамуы мүмкін.

Остеонекроз.

Этиологиясы көп факторлы деп саналса да (кортикостероидтарды қолдануды, алкогольді тұтынуды, иммунитеттің ауыр тежелуін, дене салмағы индексінің жоғары мәнін қоса), атап айтқанда АИВ ауруы пайда болған және/немесе біріктірілген антиретровирустық еммен (CART) ұзақ әсер еткен емделушілерге қатысты остеонекроз жағдайлары жөнінде мәлімделді. Аталған құбылыстың пайда болу жиілігі белгісіз. Емделушілер, егер буындары ауырса, буындары иілмесе немесе қозғалу кезінде қиналатын болса, дәрігерге қаралуға кеңес берген жөн.

Егде жастағы емделушілер. 65 жастан асқан емделушілер арасында Трувадаға зерттеулер жүргізілген жоқ. Егде жастағы емделушілер бүйрек функциясының төмендеуіне үлкен дәрежеде бейім болады, сондықтан осы популяцияны Трувада препаратымен емдеу кезінде сақ болу қажет.

Трувада құрамында лактоза моногидраты бар. Сондықтан осындай сирек тұқым қуалайтын галактозаның жақпаушылығы, Лапп лактаза жеткіліксіздігі немесе глюкоза-галактоза сіңгіштігінің бұзылуы сияқты мәселелері бар емделушілер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы тиіс.

Жүктілік және лактация кезеңі

Жүкті әйелдерден алынған шектеулі деректер (нәресте туумен аяқталған 300 – 1000 жүкті әйелдер шегінде) ұрыққа/жаңа туған нәрестеге эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты болуы мүмкін уытты әсерінің немесе дамуында кемістіктердің жоқтығын көрсетеді. Жануарларға жүргізілген зерттеулер репродуктивті функцияға уытты әсерін көрсеткен жоқ. Қажет болған кезде жүктілікте Труваданы қолданудың мақсатқа сай екендігін қарастыруға болады.

Бала емізу

Зерттеулер эмтрицитабин мен тенофовирдің емшек сүтіне бөлінетіндігін көрсетті. Эмтрицитабин мен тенофовирдің жаңа туған нәрестелерге/сәбилерге ықпалы жөнінде деректер жеткіліксіз. Сондықтан Труваданы бала емізу кезеңінде қолданбаған жөн.

Жалпы алғанда, АИВ жұқтырған әйелдер нәрестеге АИВ жұғуына жол бермеу үшін бала емізбеуі керек.

Балалар.

Труваданы 18 жасқа дейінгі емделушілерге қолданбау керек, өйткені осы жас тобы үшін препаратты қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Дәрілік заттың көлікті және басқа да қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Автокөлікті басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне ықпал етуіне қатысты зерттеулер жүргізілген жоқ. Эмтрицитабинмен және тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеген кезде бас айналудың болатындығы жөнінде мәлімдемелердің бар екендігінен емделушілерді хабардар еткен жөн.

Артық дозалануы

Симптомдары: Артық дозаланған жағдайда емделуші уыттылық белгілеріне қатысты бақылауда болуы тиіс (

Жағымсыз әсерлері

бөлімін қараңыз).

Емі: қажет болғанда стандартты демеуші емді қолданған жөн. Эмтрицитабин дозасының 30%-ға дейіні және тенофовир дозасының шамамен 10%-ы гемодиализ көмегімен шығарылуы мүмкін. Эмтрицитабин мен тенофовирдің перитонеальді диализ көмегімен шығарылатын-шығарылмайтыны белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалар аша алмайтын қақпақшамен жабылған, ылғал тартқышы бар полиэтиленді құтыда 30 таблеткадан бар.

1 құтыдан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапта.

Сақтау шарттары

30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

4 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Такеда ГмбХ, Германия

Өндірістік учаске: Такеда ГмбХ Бетрибсстетте Ораниенбург, Леницштрассе 70-98, 16515, Ораниенбург, Германия

Қаптаушы ұйымның атауы және елі

Гилеад Сайенсиз Айэленд ЮС, Ирландия

ИДА Бизнес&Технолоджи Парк, Карригтохилл Ко. Корк

Тіркеу куәлігінің иесі

Гилеад Сайенсиз, Инк., АҚШ

333 Лейксайд Драйв, Фостер Сити, Калифорния 94404

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөнінде шағымдарды Қазақстан республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

Дельта Медикел Промоушнз АГ (Швейцария) өкілдігі

050040, Алматы қ-сы, Бостандық ауданы, Байзақов к-сі, 280 үй

Тел./факс +7 (727) 332 20 79

Электронды поштасы: PVG@deltamedical.com.ua

Штрих-код:

z-index